[發明專利]一種適合工業化生產的貝利司他合成方法

有效

• 申請號: 201410811540.8
• 申請日: 2014-12-22
• 公開（公告）號: CN104478769A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 羅錦;李瑞遠;李昌希;雷光華;蘇云淡;陳其陽
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07C303/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.貝利司他的合成方法，其特征在于按照以下合成路線制備：

具體包含以下步驟：

步驟1)：間羧基苯磺酸鈉加入無水甲醇中，再加入催化量的濃鹽酸，加熱至回流反應，反應完畢后濃縮至干；

步驟2)：將步驟1)產物溶解在堿性溶劑中，滴加酰化試劑氯化亞砜，控溫40～50℃反應至完全，然后加入有機溶劑稀釋，降至-10～10℃滴加苯胺，滴加完畢后室溫反應，完畢后倒入水中，攪拌析出固體，過濾，固體用醚類溶劑洗并抽濾至干；

步驟3)：將還原試劑硼氫化物和路易斯酸加入四氫呋喃溶劑中加熱反應，用四氫呋喃溶解步驟2)所得產物滴加到上述反應液中，加熱回流反應至完全；

步驟4)：將溶劑和氧化劑2-碘酰基苯甲酸一起加入反應釜中，然后將步驟3)產物用溶劑溶解后滴加到反應釜中，控溫反應至完全；

步驟5)：將步驟4)產物和磷酰基乙酸三乙酯加入到反應釜中，加溶劑攪拌溶解，然后控溫滴加堿的水溶液，滴完后攪拌反應至完全，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種；

步驟6)：將步驟5)產物用溶劑溶解，然后滴加酰化試劑室溫攪拌反應，備用，將上述備用液滴入含有堿、鹽酸羥胺的水溶液中，邊滴邊攪拌反應，滴加完畢后繼續攪拌反應至完全。

2.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟2)所述堿性試劑為吡啶，有機溶劑為乙腈。

3.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟2)酰化試劑氯化亞砜的用量為化合物Ⅳ的1～1.5當量，苯胺的用量為化合物Ⅳ的1～1.5當量。

4.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟3)所述硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀，路易斯酸為無水氯化鋰。

5.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟4)所述溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，反應溫度為15～45℃。

6.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述堿為氫氧化鈉，用量為化合物Ⅶ的3～8當量。

7.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述堿用量為化合物Ⅶ的6～7當量。

8.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述堿的水溶液的濃度為1～5mol/L。

9.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述反應溶劑為四氫呋喃，反應溫度為-5～25℃。

10.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟6)所述溶劑為四氫呋喃，所述酰化試劑為草酰氯，所述堿為碳酸鉀或碳酸鈉。