[發明專利]一類噻唑醛肟醚類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201410809371.4
• 申請日: 2014-12-17
• 公開（公告）號: CN104650061A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 范志金;朱玉潔;郭曉鳳;王海霞;李鳳云;宋胤奇;徐京華;王家然;錢曉琳;馬劉勇
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D417/14;A01N47/16;A01N43/78;A01N43/828;A01P7/02;A01P3/00;A01P21/00;A01P1/00;A01P7/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一類噻唑醛肟醚類化合物，其特征在于具有如式I所示的結構通式：

其中，A選自叔丁氧基、H、H·HCl；R選自H、3-苯基-2-丙炔-1-基、炔丙基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、烯丙基、5-氯-1，2，3-噻二唑-4-亞甲基、2-氯吡啶-5-亞甲基、2-乙氧羰基亞甲基。

2.權利要求1所述的噻唑醛肟醚類化合物的合成方法，具體合成路線如下：

本發明的噻唑醛肟醚類化合物I具體分為VI和VII種形式：

其中，A選自叔丁氧基、H、H·HCl；R選自H、3-苯基-2-丙炔-1-基、炔丙基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、烯丙基、5-氯-1，2，3-噻二唑-4-亞甲基、2-氯吡啶-5-亞甲基、2-乙氧羰基亞甲基；

本發明的噻唑醛肟醚類化合物I的合成方法如下：

其中，A選自叔丁氧基、H、H·HCl；R選自H、3-苯基-2-丙炔-1-基、炔丙基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、烯丙基、5-氯-1，2，3-噻二唑-4-亞甲基、2-氯吡啶-5-亞甲基、2-乙氧羰基亞甲基；

本發明的目標化合物的合成以及生物活性測定的具體方法分為以下步驟：

A.化合物III的制備：

向250毫升的圓底燒瓶中加入7.47克，即21.95毫摩爾化合物II，然后向反應瓶中加入110毫升四氫呋喃和甲醇的混合溶液，四氫呋喃∶甲醇的體積比為4∶1，攪拌3分鐘后，在冰浴條件下向反應瓶中分批加入1.66克，即43.89毫摩爾硼氫化鈉，加入完畢后，冰浴攪拌30分鐘，最后加熱回流1小時；反應完全后，將反應液先濃縮，然后向反應瓶中加入25毫升二氯甲烷和25毫升飽和氯化銨溶液，萃取，分出二氯甲烷層，二氯甲烷相再用飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鎂干燥后，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得5.11克白色粉末狀化合物III，洗脫劑為60～90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為2∶1，收率78.5％；

B.化合物IV的制備：

向100毫升圓底燒瓶中依次加入3克，即10.05毫摩爾化合物III，然后加入30毫升二氯甲烷，4.7克，即11.06毫摩爾戴斯馬丁氧化劑，室溫攪拌過夜；反應完全后，抽濾，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得2.8克白色固體化合物IV，洗脫劑為60～90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為2∶1，收率94％；

C.化合物V的制備：

向100毫升圓底燒瓶中依次加入0.7克，即2.36毫摩爾化合物IV，0.33克，即4.72毫摩爾的鹽酸羥胺，0.24克，即2.36毫摩爾的三乙胺，室溫攪拌2小時；反應完全后，先濃縮，然后加入適量的水和乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯層，有機層再用飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鎂干燥，濃縮抽濾，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得0.56克白色固體V，洗脫劑為60～90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為2∶1，收率80.5％；

D.化合物VI的制備：

向100毫升圓底燒瓶中依次加入0.3克，即0.96毫摩爾化合物V，1.45毫摩爾R所對應的不同的氯代或溴代物，然后向瓶中加入30毫升乙腈溶液，再依次向反應瓶中加入0.68毫摩爾碳酸銫，0.01克碘化鉀，最后滴加兩滴N，N-2-甲基甲酰胺，即DMF，于65-80攝氏度加熱反應過夜；反應完全后，先濃縮，然后向殘余物中加入20毫升的飽和碳酸氫鈉溶液和20毫升二氯甲烷，分出二氯甲烷層，二氯甲烷相再用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化，洗脫劑為60～90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根據產物的不同，體積比為2∶1-1∶1，收率50-90％；

E.化合物VII的制備：

將0.18毫摩爾化合物VI加入100毫升兩口圓底燒瓶中，然后向反應瓶中加入25毫升熏蒸后的二氯甲烷，冰浴條件下向反應瓶中緩慢滴加5毫升的三氟乙酸，滴加完畢后室溫攪拌1小時，反應完全后，反應液用1摩爾/升的氫化鈉溶液調pH值為8-9，然后分出二氯甲烷層，二氯甲烷相再用飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇，根據產物的不同，體積比為40∶1-30∶1，收率50-80％。