[發(fā)明專利]一種制備4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410806937.8
• 申請日: 2014-12-23
• 公開（公告）號: CN104529998A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 杜煥達(dá);葉鑫杰;羅瑾;丁建圣;王萬青;劉艷華
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D333/54
• 分類號: C07D333/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩化合物或其鹽的新方法。

背景技術(shù)

靈北制藥和大冢制藥共同開發(fā)的brexpiprazole（式（1）表示的化合物，化學(xué)名7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，）是一款血清素-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑(SDAM)?，用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療。2014年7月14日，丹麥靈北制藥宣布和日本大冢制藥向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了brexpiprazole的新藥申請（NDA）。在精神分裂癥方面，brexpiprazole?的藥效與阿立哌唑相當(dāng)，但在改善陰性癥狀及認(rèn)知功能和抑郁癥方面更有優(yōu)越性。brexpiprazole?具有獨(dú)特的藥理學(xué)靶向性，相對于傳統(tǒng)的典型抗精神疾病藥物和非典型抗精神疾病藥物，其具有更廣泛的治療范圍和更少的副作用，并且耐受性和安全性優(yōu)異。

??此外，式（2）中表示的4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合物是合成式（1）表示的化合物的重要中間體：

?

???????其中R¹是氫原子或保護(hù)基團(tuán)。

現(xiàn)有的專利文獻(xiàn)基本上都是通過Buchwald–Hartwig偶聯(lián)，即通過鈀催化劑和磷配體催化偶聯(lián)合成式（2）中表示的4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合物或其鹽。如專利文獻(xiàn)1公開了一種4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合物的方法（反應(yīng)方程式如下文所示）。在參考例30中，以三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd₂(dba)₃）為催化劑，通過加熱包含4-溴苯并[b]噻吩、無水哌嗪、叔丁醇鈉、(R)-(+)2,2’-雙（二苯基膦基）-1,1’-聯(lián)苯（BINAP）和甲苯的混合物來制造4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩。

????專利文獻(xiàn)2具體公開了一種制造4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩鹽酸鹽的方法（反應(yīng)方程式如下文所示）。在實施例2中，以乙酸鈀（Ⅱ）為催化劑，在120℃至130℃下對4-氯苯并[b]噻吩、哌嗪、三叔丁基四苯基硼酸磷鎓、叔丁醇鈉和二甲苯的混合物攪拌反應(yīng)來制備4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩鹽酸鹽。

????????通常情況下，此類鹵代芳香烴與胺類化合物（化合物（3）和化合物（4））的反應(yīng)均需通過鈀催化對C-X鍵進(jìn)行活化。然而，在工業(yè)化大生產(chǎn)中應(yīng)盡量避免鈀催化劑的使用。一方面由于鈀催化劑價格昂貴，大大的提高了反應(yīng)成本；另一方面，鈀催化劑容易失活，導(dǎo)致對該反應(yīng)的相關(guān)要求較高，提升了反應(yīng)的難度；而且，鈀作為重金屬，對環(huán)境、尤其是水體的污染較為嚴(yán)重，對人體也有一定的毒性，在三廢處理上的難度較大。同時，在使用鈀催化劑的過程中又不可避免的使用了配體，如(R)-(+)2,2’-雙（二苯基膦基）-1,1’-聯(lián)苯（BINAP）、三叔丁基四苯基硼酸磷鎓、以及2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯(lián)苯（RuPhos），而這些配體都相對而言會產(chǎn)生大量的難以分離的副產(chǎn)物，專利文獻(xiàn)1中雖然進(jìn)行了柱純化來增加化合物（2a）的純度，但即使通過柱色譜純化也非常難以完全出去副產(chǎn)物，導(dǎo)致化合物（2a）的純度由此不可避免的降低。提高了該反應(yīng)的后處理難度。

????專利文獻(xiàn)1：日本未審查專利公開公報?No.?2006-316052。

?????專利文獻(xiàn)2：中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)明專利申請?CN103717587A。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新型的制備式（2）表示的4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合物或其鹽的方法。

???????為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種制備式（2）表示的化合物或其鹽的方法，所述方法通過將式（3）表示的化合物與式（4）表示的化合物反應(yīng)來實現(xiàn)。

?

其中R¹是氫原子或保護(hù)基團(tuán)，

?

其中X¹是離去基團(tuán)。

?

其中R¹如上文所定義；

所述方法包括：?

在惰性溶劑中，在一定量的堿性化合物的作用下，，將式（3）表示的化合物與式（4）表示的化合物或其鹽反應(yīng)生成式（2）表示的化合物或其鹽。