[發明專利]一種地佐辛的注射劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410804930.2
• 申請日: 2014-12-22
• 公開（公告）號: CN104523584B
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發明（設計）人: 徐鏡人;張海波;蔡偉;陳令武;路顯鋒;梁慧興;駱宏鵬;欒芳;石瑩;聞付勇;陳鳳琴;趙文鏡
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/135;A61K47/02;A61K47/12;A61P25/04
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 牛利民,高瑜

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種地佐辛的注射劑及其制備方法。

背景技術

地佐辛(Dezocine)屬于一種典型的阿片生物堿類鎮痛藥，由瑞典Astra公司開發。該類藥物通過激動阿片受體而發揮作用。地佐辛成癮性小，適用于治療手術后中等至劇烈疼痛、內臟絞痛及晚期癌癥患者的疼痛。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，成為在臨床上具有良好發展前景的藥物。

地佐辛為白色或類白色結晶性粉末，無臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中幾乎不溶，對高溫、氧化等環境較為敏感。

地佐辛在國內上市銷售的規格為1mL：5mg，其說明書用法用量為：肌注，推薦成人單劑量為5～20mg，但臨床研究中的初劑量為10mg。應根據病人的體重、年齡、疼痛程度、身體狀況及服用其它藥物的情況調節劑量。必要時每隔3～6小時給藥一次，最高劑量20mg/次,一天最多不超過120mg/天。靜注，初劑量為5mg，以后2.5～10mg/2～4小時。在臨床使用時，單次用量往往為2～4支，而在麻醉科術后鎮痛使用時，患者通常需要用到4支至10支1ml：5mg的地佐辛。護士在將多支1ml：5mg的地佐辛稀釋到生理鹽水中時，容易出現微生物污染以及配置失誤。因此高濃度的地佐辛注射液可方便配制，減輕護士工作量，降低人為操作帶來的失誤和潛在的微生物污染風險。

美國專利US4001331中公開了地佐辛的合成方法和用途。CN102503840A對地佐辛的合成工藝優化、純化等方面進行了探索。Physicians’desk reference 1997公布了Dalgan(地佐辛注射液的商品名)5,10,和15mg/ml三個濃度規格，可用于靜脈或肌內給藥。在1mL：5mg規格注射液中含0.15mg焦亞硫酸鈉和7.236mg的乳酸。另外，每mL中還含0.3mL丙二醇以及注射用水，溶液的pH值用氫氧化鈉調節至4.0。文中未提到10mg/ml和15mg/ml濃度規格的處方。

歐洲專利EP0180303B1公開了注射用地佐辛制劑，其組成為含0.2～2.0％(wt/vol)的地佐辛，30～45％(wt/vol)的丙二醇，0.5～2.0％(wt/vol)乳酸，用藥用堿調pH至3.5～5.0形成緩沖，另外在注射用水中加入0～0.02％的焦亞硫酸鈉。

由于地佐辛注射液易被氧化，且在高溫滅菌時易降解，在制劑的生產和儲存過程中，如何延緩藥物降解成為制劑技術人員需要考慮的重要問題。焦亞硫酸鈉作為抗氧劑被加到處方中，在一定程度上延緩了地佐辛的降解(降解物A，RRT＝0.4，得到有效控制)，然而在研究中本發明人發現，按照Physicians’desk reference 1997公布了處方，低濃度(5mg/ml)的地佐辛注射液可很好地被制備，而高濃度的地佐辛注射液(10mg/ml～25mg/ml)，采用熱壓滅菌工藝，工藝過程中的高溫會造成制劑產品中的另一降解產物B(RRT＝1.8)明顯增加且增加程度不可控，滅菌柜的型號、樣品在滅菌柜中的位置、滅菌溫度、滅菌時間對降解物B的增加程度均有影響，極易造成注射液中降解物B的超標(超過地佐辛注射液藥品質量標準所規定的雜質限度)，因此其制備過程中往往采用降低滅菌溫度或滅菌時間來保證制劑降解物B不超標，這樣，無菌保證水平降低。可見，F₀值增大勢必會導致降解物B明顯增大。

因此尋找能延緩地佐辛的降解并且又能為人體所能接受的穩定方法，并合理設計制備工藝，使藥品能夠承受熱壓滅菌過程中的高溫，提高儲存過程中的穩定性，控制住注射液中降解物的含量增加程度是尤為重要的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定性好、副作用少、療效顯著的高濃度地佐辛注射劑。

具體地說，本發明提供了一種地佐辛的注射劑，其每毫升的組成為：

地佐辛10.1～25mg

氯化鈉1～15mg

乳酸5～20mg

丙二醇300～450mg

氫氧化鈉，以及

余量的氮氣飽和注射用水；

其中，氫氧化鈉的用量為采用30～70體積％氮氣飽和注射用水溶解地佐辛、氯化鈉、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用該氫氧化鈉水溶液調節溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，優選地調節至4.0。

在本發明的一種優選實施方案中，本發明提供了一種地佐辛注射劑，其每毫升的組成為：

地佐辛10.1～25mg

氯化鈉1～10mg

乳酸6～19mg