[發(fā)明專利]米力農(nóng)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410804717.1
• 申請日: 2014-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN105777626A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭璐;吳斌;葉龍;姚書揚(yáng);高葦;李玲玲;王文豐;冀躍科
• 申請（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/85
• 分類號(hào): C07D213/85;A61K31/444;A61P17/00
• 代理公司: 上海序倫律師事務(wù)所 31276
• 代理人: 包文超

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種吡啶類化合物的制備方法，尤其涉及一種1,6-二氫-2-甲基-6-氧代 -(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法。

背景技術(shù)

1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈，其通用名為米力農(nóng)，其結(jié)構(gòu)式如下 式Ⅰ所示，為白色或類白色結(jié)晶粉末，無臭。其在水或乙醇中幾乎不溶，在稀鹽酸中略 溶。

米力農(nóng)是美國Sterling公司開發(fā)的充血性心衰治療劑，是氨力農(nóng)(Amrinone)的雙吡啶衍生物，1987年12月美國批準(zhǔn)上市。其先后于英國、法國、德國、荷蘭、比利時(shí)和巴西等國家上市銷售。靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。由于片劑的不良反應(yīng)太大，已被市場淘汰，目前米力農(nóng)基本上以注射類劑型應(yīng)用于患者。米力農(nóng)注射液在國內(nèi)外已經(jīng)應(yīng)用多年，其療效及安全性已得到了充分驗(yàn)證。國外有(MilrinoneLactateInjection)乳酸米力農(nóng)注射液；國內(nèi)的制劑有米力農(nóng)注射液、米力農(nóng)氯化鈉注射液、米力農(nóng)葡萄糖注射液及注射用米力農(nóng)。

米力農(nóng)主要經(jīng)腎臟清除，半衰期為30min～60min，血漿蛋白結(jié)合率90％，約80％ 的藥物以原形從尿排出，嚴(yán)重心力衰竭或腎功能受損病人的半衰期會(huì)延長。臨床試驗(yàn)顯 示，隨著給藥療程的延長，組織中的米力農(nóng)含量漸趨飽和，有效半衰期也相應(yīng)地延長。 靜脈單次注射米力農(nóng)的作用在給藥后5min時(shí)達(dá)高峰，給藥30min后已有減弱，120min 后基本接近用藥前水平。

以40mg/kg/day的劑量(約為體重50kg病人口服治療劑量的50倍)給予小鼠口服 米力農(nóng)24個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)致癌作用。以5mg/kg/day的劑量(約為人口服治療劑量的6倍) 給予大鼠口服24個(gè)月，或以25mg/kg/day的劑量(約為口服治療劑量的30倍)給予雄 性大鼠口服18個(gè)月，雌性大鼠口服20個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)致癌作用。在代謝激活系統(tǒng)存在 的情況下，中華倉鼠卵巢染色體畸變分析陽性。從Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、微核 試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓分裂中期分析表明米力農(nóng)無致突變作用。對大鼠的生殖系統(tǒng)研究表 明，以32mg/kg/day的劑量口服米力農(nóng)，對雄性和雌性的生育能力無影響。

在器官形成期分別給孕鼠和孕兔口服40mg/kg/day和12mg/kg/day的米力農(nóng)，未發(fā) 現(xiàn)致畸作用。給懷孕大鼠或孕兔分別靜脈注射3mg/kg/day(約為臨床推薦最大劑量的 2.5倍)和12mg/kg/day的米力農(nóng)，雖然后者在靜脈給8mg/kg/day和12mg/kg/day時(shí)吸 收率增加，但無致畸作用。

口服和靜脈給予大鼠和狗中毒劑量的米力農(nóng)，導(dǎo)致心肌變性/纖維化和心內(nèi)膜出血， 主要影響左室乳頭肌。以動(dòng)脈周圍水腫和炎癥為特征的冠狀血管損傷只發(fā)生于狗。心肌 /心內(nèi)膜的變化與β-腎上腺能受體激動(dòng)劑如異丙腎上腺素導(dǎo)致的變化相似，而血管改變 與minoxidil和肼苯噠嗪導(dǎo)致的變化相似。在臨床治療充血性心力衰竭的推薦劑量范圍 內(nèi)(1.13mg/kg/day)，未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物有明顯不良反應(yīng)。

米力農(nóng)注射液處方包含主藥米力農(nóng)，輔料乳酸為助溶劑及pH值調(diào)節(jié)劑，氯化鈉為 滲透壓調(diào)節(jié)劑。米力農(nóng)上市規(guī)格為5ml∶5mg，根據(jù)臨床用量，確定本產(chǎn)品的規(guī)格為 5ml∶5mg。

中國發(fā)明專利申請201210447673.2公開了一種米力農(nóng)的合成方法，以4-甲基吡啶 為原料與乙酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)，乙酰化物不經(jīng)過純化直接與原甲酸三乙酯發(fā)生縮合， 縮合物再與丙二腈在無水乙醇條件下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到米力農(nóng)。

中國發(fā)明專利申請201310697502.X公開了一種米力農(nóng)的制備方法，在乙氧基亞甲 基丙二腈的無水乙醇溶液中，滴加1-(4-吡啶基)-2-丙酮的無水乙醇溶液，在20℃～60 ℃條件下，保溫1～3h，再升溫至75℃～85℃，至反應(yīng)完全后，反應(yīng)液降溫至0℃～50 ℃，固液分離，收集固體，即得，其中，乙氧基亞甲基丙二腈：1-(4-吡啶基)-2-丙酮的 質(zhì)量比為1.5～3∶1.5～2.5。