[發明專利]米力農的制備方法

在審

• 申請號: 201410804717.1
• 申請日: 2014-12-18
• 公開（公告）號: CN105777626A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 鄭璐;吳斌;葉龍;姚書揚;高葦;李玲玲;王文豐;冀躍科
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85;A61K31/444;A61P17/00
• 代理公司: 上海序倫律師事務所 31276
• 代理人: 包文超

1.一種1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法，其特征在于包括 如下步驟：

先將4-甲基吡啶與相對所述4-甲基吡啶1.05～1.2當量的正丁基鋰反應生成吡啶甲基 鋰；

然后，將吡啶甲基鋰與乙酸丙酯反應制得1-(4-吡啶基)-丙酮；

接著，將1-(4-吡啶基)-丙酮與原甲酸三丙酯和乙酸酐反應得到1-丙氧基-2-(4-吡啶 基)-乙烯基甲基酮；

之后，以乙醇鈉作為堿化劑，1-丙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮和氰乙酰胺反應 得到1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈。

2.根據權利要求1所述的一種1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備 方法，其特征在于

所述的正丁基鋰相對4-甲基吡啶1.05當量～1.2當量；

所述的乙酸丙酯相對4-甲基吡啶1.3當量～2.0當量；

所述的1-(4-吡啶基)-丙酮為1mol，所述的原甲酸三丙酯為1.3mol～2.0mol、所述的 乙酸為15mol～25mol以及所述的乙酸酐為20mol～35mol；

所述的乙醇鈉相對1-(4-吡啶基)-丙酮)2當量～4當量，所述的1-丙氧基-2-(4-吡啶基)- 乙烯基甲基酮和氰乙酰胺相對1-(4-吡啶基)-丙酮)1.2當量～1.5當量。

3.根據權利要求1所述的1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法， 其特征在于所述的1-(4-吡啶基)-丙酮按如下方法制得：

在氬氣保護下，將二異丙胺和四氫呋喃加入到反應釜中，降溫至20℃以下，開始緩 慢滴加2mol/L-4mol/L正丁基鋰的正己烷溶液，滴加過程中內溫不超過20℃；降溫至0 ℃后攪拌20分鐘。再緩慢滴加4-甲基吡啶與四氫呋喃的混合溶液，滴加過程中內溫不超 過10℃；滴畢，加入相對所述4-甲基吡啶0.05～0.1當量的六甲基磷酰三胺，加完后降溫 至0℃攪拌1.5小時；再滴加相對所述4-甲基吡啶1.3～2.0當量的乙酸丙酯，滴加過程中 內溫不超過10℃；滴畢，升至室溫攪拌反應2.5小時；反應液冰浴冷卻至約0℃，開始 滴加濃鹽酸，滴加過程中內溫不超過10℃；滴畢，40℃減壓去除反應液中的溶劑，再加 入水將固體溶解，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥有機層，濃縮，得到一淡棕色液體 產物，再精餾，收集115℃～125℃的餾分，得1-(4-吡啶基)-丙酮。

4.根據權利要求1所述的1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法， 其特征在于所述的1-丙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮按如下方法制得：

將1mol1-(4-吡啶基)-丙酮、1.3mol～2.0mol原甲酸三丙酯、15mol～25mol乙酸以及 20mol～35mol乙酸酐加入反應容器中，密封室溫(25℃)攪拌20小時。減壓去除低沸點 溶劑，再加入無水甲醇，繼續減壓至干，得1-丙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮。

5.根據權利要求1所述的1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法， 其特征在于將相對所述1-(4-吡啶基)-丙酮)2～4當量的乙醇鈉加入到裝有乙醇的反應容 器中，溶解后加入相對所述1-(4-吡啶基)-丙酮)1.2～1.5當量的氰乙酰胺，待其溶清后， 再將所述的1-丙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮加入，加熱至回流并保持90分鐘，冷卻 至室溫后降溫至0℃～5℃，有固體析出；抽濾，將濾餅溶于水中，加入活性炭，攪拌15 分鐘后除去活性炭，濾液用乙酸調節pH值至6.5～7.0，析出固體并水洗，再用少量乙醇 潤洗后即得1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈。

6.根據權利要求1所述的1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法， 其特征在于將所述的1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈置入容器中，再用二甲 基甲酰胺的水溶液重結晶得精制品。