[發明專利]一種利伐沙班中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201410795271.0
• 申請日: 2014-12-22
• 公開（公告）號: CN105777734A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 張席妮;資春鵬;王穎奇
• 申請（專利權）人: 常州方楠醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗凝血藥物利伐沙班中間體的合成方法，具體地涉及利伐沙班中間體4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮及其鹽的合成方法。

背景技術

利伐沙班（Rivaroxaban），化學名稱為5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基-2-噻吩甲酰胺，其結構如式（I）所示：

利伐沙班（Rivaroxaban）是由德國拜耳公司研發的一種新型的、高選擇性的抗凝血藥物,英文名稱為Xarelto?，并于2008年9月獲得歐盟委員會許可上市。利伐沙班可競爭性抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量依賴方式延長凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)，用于預防髖關節和膝關節置換術后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。隨著利伐沙班的臨床應用，對利伐沙班的需求量將逐漸增大。

歐洲專利WO0147919和WO2005068456公開了以化合物4-（4-氨基苯基）-嗎啉-3-酮和2-((2S)-2-環氧乙烷基-甲基)-1-H-異吲哚-1,3(2H)-二酮為起始原料制備Rivaroxaban的方法，反應步驟如下：

此合成方法的問題在于所用的原料2-((2S)-2-環氧乙烷基-甲基)-1-H-異吲哚-1,3(2H)-二酮是由(S)-2-氯代環氧丙烷和鄰苯二甲酰亞胺制備得到的。眾所周知，(S)-2-氯代環氧丙烷為劇毒品，工業上的使用受到很多限制。

專利WO2011080341公開了一條以芐氧羰基保護的4-（4-氨基苯基）-嗎啉-3-酮為起始原料的路線：

該路線噁唑環中的手性中心由(R)-丁酸縮水甘油酯引入，雖然避免使用到有毒的氯代環氧丙烷，但之后用到了有毒試劑甲磺酰氯。后續反應用叔丁基胺進行取代，生成的產物再與5-氯噻吩羧酸酰氯縮合，然后在強酸性條件下去除叔丁基得到利伐沙班。整條路線的步驟較多，收率偏低，原料成本高，不適合工業化生產。

專利WO2013098833也公開了一條以4-（4-氨基苯基）-嗎啉-3-酮為起始原料的路線：

該路線雖然也利用(R)-丁酸縮水甘油酯引入噁唑環中的手性中心，避免使用到有毒的氯代環氧丙烷，但同時又用到了有毒試劑甲磺酰氯，且從化合物II制備化合物III的收率較低（70%~75%），導致原料成本較高。

發明內容

本發明目的是提供一種合成利伐沙班中間體4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基}嗎啉-3-酮及其鹽的方法，反應條件溫和、操作簡單、便于純化、生產成本低廉，對環境友好且適合工業化生產。

本發明包括以下步驟：

1）式（II）在三苯基膦和偶氮化合物的存在下與鄰苯二甲酰亞胺反應得到化合物（III）：

2）式（III）在胺（氨）溶液中反應得到利伐沙班中間（V），即4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮或其鹽：

其中步驟1）中偶氮化合物選自以下化合物：

和

進一步的，上述結構中R選自烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基；R1和R2選自烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基，R1和R2可以相同也可以不同，也可以共同形成環狀結構。烷基選自C1-C10的烷基。步驟1）中的溶劑選自非質子溶劑，優選為醚類、酯類、鹵代烷烴、芳烴、取代芳烴、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙腈等。

步驟2）反應是在胺（氨）溶液中進行的。進一步的，胺（氨）溶液選自甲胺，乙胺，水合聯氨、甲基聯氨與水或者有機溶劑形成的混合溶液。更進一步的，有機溶劑選自脂肪醇，優選甲醇，乙醇，異丙醇。

具體實施方式

為了進一步了解本發明，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特征和優點，而不是對本發明權利要求的限制。

以下以具體實施例說明本發明的效果，但本發明的保護范圍不受以下實施例的限制。

以下將結合實施例對本發明的技術方案及其所產生的技術效果作進一步說明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。