[發明專利]依那西普的穩定液體制劑

有效

• 申請號: 201410790992.2
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN104623656B
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 崔淑英;高衍慶;蘇震彥
• 申請（專利權）人: 株式會社LG化學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/08;A61K47/20;A61K47/16;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P19/08;A61P9/14;A61P25/28;A61P1/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 須一平;崔佳佳

本發明涉及一種依那西普(重組p75sTNFR：Fc融合蛋白)的穩定的液體制劑，具體地，涉及一種液體制劑，其包含一種或多種選自下組的穩定劑：甲硫氨酸、賴氨酸、組氨酸及其藥學上可接受的鹽，穩定劑的含量足以降低儲存過程中依那西普副產物的形成。本發明的液體制劑有效減少依那西普副產物的產生，從而穩定維持其在長期儲存中的藥效。因此，無需在給藥之前進行重建，無菌制劑可給予患者以確保患者安全性。因此，其適用于需要依那西普治療的領域。

本申請是申請日為2012年06月01日、申請號為201280026919.7、發明名稱為“依那西普的穩定液體制劑”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種依那西普(etanercept，重組p75sTNFR：Fc融合蛋白)的穩定的液體制劑，具體地，涉及一種液體制劑，其包含一種或多種選自下組的穩定劑：甲硫氨酸、賴氨酸、組氨酸及其藥學上可接受的鹽，穩定劑的量足以降低儲存過程中依那西普副產物形成。

背景技術

依那西普是一種生物炎癥調節劑，其作為TNF-α的競爭性抑制劑，結合細胞表面TNF-α受體，抑制TNF-α介導的免疫反應。依那西普是分子量約150kDa的大分子，是兩個Fc融合蛋白通過二硫鍵連接的同型二聚體，其中各Fc融合蛋白由偶聯于人免疫球蛋白G亞類1的Fc部分的人可溶性p75TNF受體構成(Goldenberg，Clinical Therapeutics，21(1)：75-87，1999；Moreland等人，Ann.Intern.Med.，130(6)：478-486，1999)。

該原型融合蛋白最早在20世紀90年代初由Bruce A.Beutler(德克薩斯大學西南醫學中心，University of Texas Southwestern Medical Center)合成，并在2002年由安進公司(Amgen)以依那西普(Enbrel)為商品名上市。依那西普是一種TNF-α抑制劑，用于治療類風濕關節炎、銀屑病和強直性脊柱炎，并為治療脈管炎、阿爾茨海默病和克羅恩病而進行臨床試驗。

與蛋白藥物相似，抗體藥物具有非常短的半衰期，不利的溫度、剪切應力、振動、凍融、紫外線照射、過度的pH變化、有機溶劑和微生物污染易于引起化學和物理變性?；瘜W變性包括二聚體離解、氧化、脫酰胺化、異構化和多聚化，受到構成抗體的氨基酸和含有抗體的溶劑條件(鹽、pH和溫度)的影響。物理變性包括喪失三級結構、單體的共價/非共價凝聚和粘附，受到由包含抗體的周圍環境，如溶劑，復雜的蛋白結構，如電荷分布以及熱穩定而改變的蛋白表面疏水區域(patch)的影響?？贵w的物理或化學變性導致其生理活性喪失。由于變性是不可逆的過程，一旦變性，抗體可能無法將其天然性質恢復至初始狀態，從而導致其療效降低。還有提示說單體聚集引起免疫反應。因此，對含有生理有效量的抗體但無聚集體的制劑已進行了許多研究(Ishikawa等，Biol.Pharm.Bull.，33(8):1413-1417，2010；Levin等編，《治療性單克隆抗體產品的發展》(The Development of TherapeuticMonoclonal Antibody Products)，波士頓(馬薩諸塞州)：BPTC公司(BioProcessTechnology Consultants,Inc)，第9章)。

防止液體制劑中蛋白質變性有許多方法可用。在某些蛋白藥物中，通過凍干解決穩定性問題。例如，美國專利號7,592,004公開了達利珠單抗(daclizumab)的凍干制劑，其用5至25mM的組氨酸緩沖液(pH 5.5至6.5)，0.005至0.03％的非離子表面活性劑(聚山梨醇酯)和100至300mM的非還原性糖(蔗糖)使之穩定。美國專利公開號2010-0158925公開了西妥昔單抗的凍干制劑，其用組氨酸緩沖液和乳糖酸(lactobionic acid)使之穩定。然而，凍干過程產生冷凍和干燥應激(stress)，如冰晶形成、pH變化以及高濃度的溶質，這些應激可導致抗體變性。此外，由于冷凍干燥過程在生產中需要大容量的凍干機，大規模生產時生產成本升高。在使用前將凍干產品在無菌水性介質中溶解使之重建也帶來不便。