[發明專利]制備化合物的方法

在審

• 申請號: 201410788642.2
• 申請日: 2014-12-17
• 公開（公告）號: CN105753827A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 喻耀;崔健;胡名龍;錢麗娜
• 申請（專利權）人: 中美華世通生物醫藥科技（武漢）有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體而言，本發明涉及一種制備式I所示化合物的方法。

背景技術

式I所示化合物為達格列凈的重要中間體。達格列凈是一種選擇性的可逆鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，可獨立于胰島素外清除體內多余的葡萄糖。其被藥品監管機構首次批準SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病。

布里斯托爾－邁爾斯斯奎布公司在中國專利CN1756759中公布了以下合成路線：

該路線中的偶聯反應使用了丁基鋰，反應條件要求低溫-70℃以下，反應條件較苛刻，操作要求高，反應中控復雜，副產物較多，中間體不易分離，工藝步驟多，生產成本高，不便于工業化生產。

因此，目前式I所示化合物的制備方法，仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商業選擇。為此，本發明的一個目的在于提出一種式I所示化合物的制備方法。

根據本發明的實施例，式I所示化合物的制備方法包括：(1)使式1所示化合物與格氏試劑接觸，生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物與式3所示化合物進行接觸，生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物進行還原反應，生成式I所示化合物；

其中，式2所示化合物中的R為氯化鎂和/或氯化鋰。

發明人發現，利用本發明上述實施例的方法能夠快速有效地制備式I所示化合物，且合成路線短、環境友好、目標產物的收率和純度較高，原料易得、操作及后處理簡單、適合工業化生產。在本發明的一個實施例中，式I所示化合物的合成路線為：

根據本發明的實施例，本發明采用的起始原料廉價易得(式1所示化合物為市售可得的)，并且步驟少，合成工藝簡潔。根據本發明的實施例，可以將三步反應設置在同一反應容器中進行操作。極大簡化了工藝操作，降低了設備需求，提高生產效率，成本低。另外，根據本發明的實施例，產品收率、純度高，副產物少，工業三廢容易處理，安全環保，有利于該化合物的工業化生產。

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有時也稱為“式N所示化合物”，在本文中N為1－4的任意整數，例如“化合物2”在本文中也可以稱為“式2所示化合物”。

在本發明的描述中，需要理解的是，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

下面對在本發明的實施例中所采用的制備式I所示化合物的一般方法進行描述：

步驟(1)：使式1所示化合物與格氏試劑接觸，生成式2所示化合物；

具體反應式為：

其中，式2所示化合物中的R為氯化鎂和/或氯化鋰，R表示來自格氏試劑中的氯化鎂或氯化鋰，或氯化鎂和氯化鋰。R’表示格氏試劑中的有機基團。

根據本發明的具體實施例，選用氯化鎂和/或氯化鋰的格氏試劑(R’-MgCl/LiCl)中的至少一種。發明人發現，使用格氏試劑能夠很好的代替正丁基鋰試劑，由此避免了使用超低溫反應條件，大大提高了生產效率，減少了生產成本。

根據本發明的具體實施例，所述格氏試劑中有機基團R’為乙基，異丙基，丙基，仲丁基，丁基，叔丁基或正戊基，優選為異丙基或仲丁基。發明人發現，異丙基或仲丁基的格氏試劑活性明顯好于其它取代基的格式試劑。

根據本發明的實施例，在步驟(1)中，所述式1所示化合物與格氏試劑在第一有機溶劑中接觸，所述第一有機溶劑為無水乙醚或四氫呋喃。

根據本發明的實施例，在步驟(1)中，所述式1所示化合物與所述格氏試劑的摩爾比為1：(1-6)。發明人發現，當格氏試劑的量過量時，可以提高式2所示化合物的生成效率，但當堿的量過高時，會造成成本提高，副產物增加等缺陷。當堿的量過低時，會直接導致原料反應不完，降低產品收率，增加了原料成本。經過大量篩選工作，發明人意外的發現，所述式1所示化合物與所述格氏試劑的摩爾比為1：(1.1-3)時，可以保證在經濟的條件下，高效制備式2所示化合物。