[發(fā)明專利]制備化合物的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410788642.2
• 申請日: 2014-12-17
• 公開（公告）號: CN105753827A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 喻耀;崔健;胡名龍;錢麗娜
• 申請（專利權(quán)）人: 中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種制備式I所示化合物的方法。

背景技術(shù)

式I所示化合物為達格列凈的重要中間體。達格列凈是一種選擇性的可逆鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑，可獨立于胰島素外清除體內(nèi)多余的葡萄糖。其被藥品監(jiān)管機構(gòu)首次批準(zhǔn)SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病。

布里斯托爾－邁爾斯斯奎布公司在中國專利CN1756759中公布了以下合成路線：

該路線中的偶聯(lián)反應(yīng)使用了丁基鋰，反應(yīng)條件要求低溫-70℃以下，反應(yīng)條件較苛刻，操作要求高，反應(yīng)中控復(fù)雜，副產(chǎn)物較多，中間體不易分離，工藝步驟多，生產(chǎn)成本高，不便于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，目前式I所示化合物的制備方法，仍有待改進。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供一種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種式I所示化合物的制備方法。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，式I所示化合物的制備方法包括：(1)使式1所示化合物與格氏試劑接觸，生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物與式3所示化合物進行接觸，生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物進行還原反應(yīng)，生成式I所示化合物；

其中，式2所示化合物中的R為氯化鎂和/或氯化鋰。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明上述實施例的方法能夠快速有效地制備式I所示化合物，且合成路線短、環(huán)境友好、目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度較高，原料易得、操作及后處理簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)。在本發(fā)明的一個實施例中，式I所示化合物的合成路線為：

根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明采用的起始原料廉價易得(式1所示化合物為市售可得的)，并且步驟少，合成工藝簡潔。根據(jù)本發(fā)明的實施例，可以將三步反應(yīng)設(shè)置在同一反應(yīng)容器中進行操作。極大簡化了工藝操作，降低了設(shè)備需求，提高生產(chǎn)效率，成本低。另外，根據(jù)本發(fā)明的實施例，產(chǎn)品收率、純度高，副產(chǎn)物少，工業(yè)三廢容易處理，安全環(huán)保，有利于該化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。

在本文中所使用的術(shù)語“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有時也稱為“式N所示化合物”，在本文中N為1－4的任意整數(shù)，例如“化合物2”在本文中也可以稱為“式2所示化合物”。

在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術(shù)語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

下面對在本發(fā)明的實施例中所采用的制備式I所示化合物的一般方法進行描述：

步驟(1)：使式1所示化合物與格氏試劑接觸，生成式2所示化合物；

具體反應(yīng)式為：

其中，式2所示化合物中的R為氯化鎂和/或氯化鋰，R表示來自格氏試劑中的氯化鎂或氯化鋰，或氯化鎂和氯化鋰。R’表示格氏試劑中的有機基團。

根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，選用氯化鎂和/或氯化鋰的格氏試劑(R’-MgCl/LiCl)中的至少一種。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用格氏試劑能夠很好的代替正丁基鋰試劑，由此避免了使用超低溫反應(yīng)條件，大大提高了生產(chǎn)效率，減少了生產(chǎn)成本。

根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，所述格氏試劑中有機基團R’為乙基，異丙基，丙基，仲丁基，丁基，叔丁基或正戊基，優(yōu)選為異丙基或仲丁基。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，異丙基或仲丁基的格氏試劑活性明顯好于其它取代基的格式試劑。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，所述式1所示化合物與格氏試劑在第一有機溶劑中接觸，所述第一有機溶劑為無水乙醚或四氫呋喃。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，所述式1所示化合物與所述格氏試劑的摩爾比為1：(1-6)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)格氏試劑的量過量時，可以提高式2所示化合物的生成效率，但當(dāng)堿的量過高時，會造成成本提高，副產(chǎn)物增加等缺陷。當(dāng)堿的量過低時，會直接導(dǎo)致原料反應(yīng)不完，降低產(chǎn)品收率，增加了原料成本。經(jīng)過大量篩選工作，發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，所述式1所示化合物與所述格氏試劑的摩爾比為1：(1.1-3)時，可以保證在經(jīng)濟的條件下，高效制備式2所示化合物。