[發明專利]一種基于復合瓷質體的靶向線粒體納米粒的制備及應用

在審

• 申請號: 201410778683.3
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN105726481A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 譚明乾;王艷妨;馬小軍
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及一種靶向線粒體納米粒的制備及應用，具體地說是一種修飾有靶向因子的納米載藥復合脂質體的制備和應用。

背景技術

線粒體功能障礙是造成人類很多疾病的原因，比如阿爾茨海默癥，帕金森氏癥、肥胖癥、糖尿病等(文獻1：DuchenMR.MolAspectsMed(2004)25:365-451；文獻2：FuldaS.,GalluzziL.,KroemerG.,NatRevDrugDiscov(2010)9:447-464；文獻3：GalluzziL,etal.,MolAspectsMed(2010)31:1-20)。現在已經研制出很多藥物，可以在體外的條件下很好地治療線粒體類疾病，如治療阿爾茨海默癥的抗氧化劑(文獻4：JayaR.P.Prasanthi,MatthewSchrag,etal.,JournalofAlzheimer’s(2012)30:167-182)、治療癌癥的化療藥物(文獻5:NeuzilJ,etal.,JBioenergBiomembr(2007)39:65–72)、治療肥胖癥的抗氧化磷酸化去偶聯劑等(文獻6：FrancescoH.Blaikie,StephanieE.Brown,etal.,BiosciRep(2006)26:231-243)。但是這些藥物如何安全的進入線粒體并且能實現長期的穩定治療，是需要解決的關鍵問題(文獻2：FuldaS.,GalluzziL.,KroemerG.,NatRevDrugDiscov(2010)9:447-464)。

現今研究的較多的納米藥物載體，主要有無機納米粒(金屬納米顆粒、介孔硅納米藥物載體、碳納米管納米藥物載體)、高分子聚合物(人工合成兩親性酯類高分子、人工合成兩親性肽類高分子、天然多糖改性高分子)、樹枝形聚合物、聚合物-藥物偶聯體(聚合物PGA、HPMA、PEG等)和脂質體(文獻7：BanghamAD,StandishMM,WatkinsJC.JournalofMolecularBiology,1965,13(1):238)。脂質體具有良好的生物相容性，而且其獨特的雙分子層結構可以使其在疏水性分子層內裝載疏水性藥物、親水性核心包埋疏水性藥物，同時其表面也可以吸附或修飾功能基團，實現載體的功能性。在脂質體研究初始至今，一直受到人們的關注。現今已有多種脂質體被FDA批準用于臨床，如阿霉素脂質體、兩性霉素B脂質體、維替泊芬脂質體、阿糖胞苷脂質體、硫酸長春新堿脂質體、鹽酸多柔比星脂質體、伊立替康脂質體等。

但脂質體本身形態學的不穩定性限制了它的應用。1999年，日本學者KiyofumiKatagiri在脂質體的基礎上，引入硅氧成分，制備了一種新型的復合脂質體，并將其命名為瓷質體(Cerasome)(文獻8：KiyofumiKatagiri；JSol-GelTechnol(2008)46:251-257)。瓷質體首先是通過分子設計，合成一種含有乙氧基硅的有機復合大分子，并以此為原料通過溶膠-凝膠和自組裝制備得到雙層囊泡納米粒。乙氧基硅通過脫水縮合在納米粒的表面形成一層只有分子厚度的生物相容性良好的Si-O-Si網狀結構。Si-O-Si網狀結構的存在，不僅維持了脂質體的優勢，也提高的脂質體的形態學穩定性。質體不僅可以包埋各種水溶性和脂溶性藥物，而且可包埋兩親性藥物，不易泄漏，且載藥量和包封率均高于傳統脂質體。研究也表明，瓷質體包埋的藥物，可以有效地實現藥物的緩慢釋放(文獻9：ZhongCao,YanMa,XiuliYue,ShouzhuLi,ZhifeiDai；Chem.Commun.,2010,46,5265–5267；文獻10：ZhongCao,etal.,ColloidandSurfacesB:Biointerfaces98(2012)97-104)。利用瓷質體可望將一批已知高毒性的活性藥物安全有效地應用于臨床治療，包括抗癌藥、抗生素類藥、抗真菌類藥或多肽類藥物等。

以可有效實現線粒體靶向定位能力的線粒體靶向小分子三苯基膦(Triphenylphosphine，TPP)為模型靶向分子(文獻11：SeanMarrache,ShantDhar；PNAS(2012)09(40):16288-16293)，基于瓷質體的形態學的穩定性、良好的生物相容性和可實現藥物控制釋放的優勢，結合線粒體類疾病需要長期緩慢治療的需求，本發明在瓷質體的表面，修飾靶向小分子TPP實現藥物在靶向位點的緩慢釋放，為線粒體類疾病等的治療，提供了技術平臺。

發明內容