[發明專利]一種含縮宮素藥物組合物的注射劑及其制備方法有效

申請號：	201410776783.2	申請日：	2014-12-15
公開（公告）號：	CN104490795B	公開（公告）日：	2018-02-23
發明（設計）人：	尹雙青;吉民;劉永宏	申請（專利權）人：	馬鞍山豐原制藥有限公司
主分類號：	A61K9/19	分類號：	A61K9/19;A61K38/08;A61K47/18;A61P15/04;A61J3/02
代理公司：	北京路浩知識產權代理有限公司11002	代理人：	王文君
地址：	243000 安徽省馬***	國省代碼：	安徽;34
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種含縮宮素藥物組合注射及其制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及縮宮素的制劑，具體涉及一種含縮宮素藥物組合物的注射劑及其制備方法。

背景技術

縮宮素，又稱催產素、醋酸催產素、催產素酒石酸鹽、合成催產素、3-異亮氨酸-8-亮氨酸，其活性成份為豬或牛的腦垂體后葉中提取或化學合成的九肽。化學結構式為含有二硫鍵的9個氨基酸組成的肽鏈，H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH₂)-Asp(NH₂)-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂。

縮宮素為子宮收縮藥。可以刺激子宮平滑肌收縮，模擬正常分娩的子宮收縮作用，導致子宮頸擴張，子宮對縮宮素的反應在妊娠過程中逐漸增加，足月時達高峰；刺激乳腺的平滑肌收縮，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。主要用于引產、催產、產后及流產后因宮縮無力或縮復不良而引起的子宮出血。

目前，縮宮素的常用制劑為凍干粉針或注射劑，其中：

縮宮素注射液

(1)處方組成：縮宮素溶液、三氯叔丁醇、冰醋酸、注射用水。

(2)生產工藝：取縮宮素溶液于總量80％注射用水中，加入處方量三氯叔丁醇，溶解，用冰醋酸溶液調pH至3.5～4.0，加注射用水至足量，依次用0.45μm，0.22μm微孔濾膜過濾，取樣測定pH值及含量，合格后，灌封，于100℃、30min輔助滅菌，燈檢、包裝、檢驗合格后即得。

(3)存在的問題：縮宮素為多肽生化藥物，在水溶液中穩定性較差，剛生產的產品質量較好，但在經歷發運(尤其是北方、南方地區有交叉時)、儲存等過程，在整個有效期內，含量有時波動較大，甚至降低8-10％；縮宮素為多肽生化藥物，在水溶液中易產生聚合等異常情況，同時縮宮素注射液偏酸性，易出現可見異物不合格現象。

注射用縮宮素：

(1)處方組成：縮宮素；三氯叔丁醇；右旋糖酐；冰醋酸；注射用水。

(2)溶液配制：稱取處方量三氯叔丁醇、右旋糖酐溶解于總配制量50％的注射用水中，加處方量縮宮素溶液攪拌，用pH調節劑冰醋酸溶液調節pH值3.0～4.5，經除菌濾器過濾后備用；

(3)冷凍干燥：取上述精濾液，按每瓶1ml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機制品室板層，預凍、保溫、開啟真空泵，梯度逐漸升高板層溫度，當升高板層溫度至30℃，保溫6小時以上，當制品溫度與板層溫度再次接近時結束凍干，真空落蓋、壓塞、包裝。(凍干總時間約22-24小時)。

(4)存在的問題：

①縮宮素為多肽生化藥物，在水溶液中穩定性較差，由于縮宮素凍干制劑在生產過程中，先要配制成水溶液，再經過灌裝到冷凍干燥結束前，縮宮素處于非干燥狀態，凍干時間過長，縮宮素處于非干燥狀態時間長，產品質量不穩定，引起含量降低問題，同時凍干時間長，能耗也越大，生產成本越高；

②采用冰醋酸溶液為pH調節劑，藥液pH值與產品凍干后再復溶的pH值差別較大。在藥液配制過程中，藥液pH值控制在3.0-4.5范圍內，但藥液凍干后再復溶的pH值往往高于4.5，這可能是因為pH調節劑冰醋酸在凍干過程中易揮發而使得藥液凍干后再復溶的pH值大幅升高，以致超出標準范圍；

③縮宮素注射液在經歷發運(尤其是北方、南方地區有交叉時)、儲存等過程，含量有時波動較大(有時超過8％)和易出現可見異物不合格現象的問題。

目前藥品市場只有縮宮素注射液(CN201210111807.3)，通過購買樣品進行可見異物檢查，也存在可見異物問題；縮宮素凍干粉針劑雖有藥品文號，但無目前國內市場無銷售，據了解可能是因為產品質量不能完全符合國家藥品標準。

因此，需要提供一種性質穩定的含縮宮素的凍干粉針。

發明內容

本發明的目的是提供一種性質穩定的、復溶效果好的含縮宮素藥物組合物的注射劑。