[發(fā)明專利]一種1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410776603.0
• 申請(qǐng)日: 2014-12-15
• 公開（公告）號(hào): CN104496998A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐亦為;王春德;鄧尚勇;郭文華;肖金霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西嘉禾植物化工有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D491/113
• 分類號(hào): C07D491/113
• 代理公司: 西安智邦專利商標(biāo)代理有限公司61211
• 代理人: 楊引雪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及石杉?jí)A甲中間體1′-芐基-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉其制備方法。

背景技術(shù)

隨著老性癡呆癥病人日益增多，繼心血管疾病、腫瘤病后老年癡呆已成為威脅老年人生命的第三位疾病。乙酰膽堿神經(jīng)功能的下降與學(xué)習(xí)和記憶能力的喪失有著重要的關(guān)系，因此，治療該疾病的研究重點(diǎn)是尋找中樞膽堿藥，而乙酰膽堿酯酶抑制劑仍是目前研究最多應(yīng)用最廣泛的。

第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉?jí)A甲，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解作用而提高突觸間的乙酰膽堿濃度外,還可通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗細(xì)胞凋亡途徑對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用，具有獨(dú)特的藥理特征和低毒性，在治療老性癡呆癥領(lǐng)域具有廣闊前景的藥物。

無(wú)論是合成消旋石杉?jí)A甲還是光學(xué)石杉?jí)A甲，大多數(shù)均是先合成1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉。

現(xiàn)有技術(shù)中，大部分合成1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環(huán)-2]-喹啉是以氯化銫苯為催化劑，該催化劑價(jià)格昂貴，回收困難，反應(yīng)條件苛刻，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決背景技術(shù)中所存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環(huán)-2]-喹啉的制備方法，該方法成本低廉、操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

該1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環(huán)-2]-喹啉的制備方法，包括以下步驟：

在氮?dú)猸h(huán)境下，將1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉、四氯苯醌(或2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌DDQ)加入到甲苯中，攪拌均勻，在40-110℃條件下反應(yīng)2-10h，然后加入蒸餾水，在25-65℃條件下反應(yīng)3-7h，待冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，濃縮，既得1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環(huán)-2]-喹啉；所述1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉、四氯苯醌、甲苯、蒸餾水的摩爾比為1:1-2:28-56:100-300。

上述的方法最佳條件為：在氮?dú)猸h(huán)境下，將1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉、四氯苯醌(或2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌DDQ)加入到甲苯中，攪拌均勻，在80℃條件下反應(yīng)6h，然后加入蒸餾水，在60℃條件下反應(yīng)5h，待冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，濃縮，既得1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉；所述1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉、四氯苯醌、甲苯、蒸餾水的摩爾比為1:1.2:37.8:180。

本發(fā)明的技術(shù)效果：

該1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉的制備方法，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率和純度高，該化合物是重要的石杉?jí)A甲中間體，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環(huán)-2]-喹啉的合成方法如下：

實(shí)施例1

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1,3-二氧五環(huán)-2]-喹啉30.0g、四氯苯醌68.9g、加入400mL甲苯中，攪拌，80℃反應(yīng)6小時(shí)，向反應(yīng)溶液中加入蒸餾水325mL，65℃反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，濃縮，制備成所述的1′-芐基-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環(huán)-2]-喹啉，收率：61.3％；純度：96.3％。其中：1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1,3-二氧五環(huán)-2]-喹啉與四氯苯醌、甲苯、蒸餾水的摩爾比為1:1.2:37.8:180。

實(shí)施例2