[發明專利]一種1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉的制備方法

有效

• 申請號: 201410776603.0
• 申請日: 2014-12-15
• 公開（公告）號: CN104496998A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: 徐亦為;王春德;鄧尚勇;郭文華;肖金霞
• 申請（專利權）人: 陜西嘉禾植物化工有限責任公司
• 主分類號: C07D491/113
• 分類號: C07D491/113
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司61211
• 代理人: 楊引雪

技術領域

本發明涉及醫藥中間體技術領域，具體涉及石杉堿甲中間體1′-芐基-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉其制備方法。

背景技術

隨著老性癡呆癥病人日益增多，繼心血管疾病、腫瘤病后老年癡呆已成為威脅老年人生命的第三位疾病。乙酰膽堿神經功能的下降與學習和記憶能力的喪失有著重要的關系，因此，治療該疾病的研究重點是尋找中樞膽堿藥，而乙酰膽堿酯酶抑制劑仍是目前研究最多應用最廣泛的。

第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲，通過抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用而提高突觸間的乙酰膽堿濃度外,還可通過抗氧化應激和抗細胞凋亡途徑對神經元產生保護作用，具有獨特的藥理特征和低毒性，在治療老性癡呆癥領域具有廣闊前景的藥物。

無論是合成消旋石杉堿甲還是光學石杉堿甲，大多數均是先合成1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉。

現有技術中，大部分合成1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環-2]-喹啉是以氯化銫苯為催化劑，該催化劑價格昂貴，回收困難，反應條件苛刻，不適宜大規模生產。

發明內容

為了解決背景技術中所存在的技術問題，本發明提供了一種1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環-2]-喹啉的制備方法，該方法成本低廉、操作簡單，產品收率和純度高，適合工業化生產。

本發明的技術方案：

該1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環-2]-喹啉的制備方法，包括以下步驟：

在氮氣環境下，將1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉、四氯苯醌(或2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌DDQ)加入到甲苯中，攪拌均勻，在40-110℃條件下反應2-10h，然后加入蒸餾水，在25-65℃條件下反應3-7h，待冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，濃縮，既得1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環-2]-喹啉；所述1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉、四氯苯醌、甲苯、蒸餾水的摩爾比為1:1-2:28-56:100-300。

上述的方法最佳條件為：在氮氣環境下，將1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉、四氯苯醌(或2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌DDQ)加入到甲苯中，攪拌均勻，在80℃條件下反應6h，然后加入蒸餾水，在60℃條件下反應5h，待冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，濃縮，既得1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉；所述1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉、四氯苯醌、甲苯、蒸餾水的摩爾比為1:1.2:37.8:180。

本發明的技術效果：

該1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉的制備方法，操作簡單，產品收率和純度高，該化合物是重要的石杉堿甲中間體，適合工業化生產。

具體實施方式

1′-芐基-2′-酮-5′，7′，8′-三氫-螺-[1,3-二氧五環-2]-喹啉的合成方法如下：

實施例1

在氮氣保護下，將1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1,3-二氧五環-2]-喹啉30.0g、四氯苯醌68.9g、加入400mL甲苯中，攪拌，80℃反應6小時，向反應溶液中加入蒸餾水325mL，65℃反應3小時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，濃縮，制備成所述的1′-芐基-5′，7′，8′-三氫-螺-[1，3-二氧五環-2]-喹啉，收率：61.3％；純度：96.3％。其中：1′-芐基-2′-酮-3′，4′，5′，7′，8′-五氫-螺-[1,3-二氧五環-2]-喹啉與四氯苯醌、甲苯、蒸餾水的摩爾比為1:1.2:37.8:180。

實施例2