[發明專利]氧化南天竹菲堿的合成方法及其應用

有效

• 申請號: 201410768794.6
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN104387399A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 陳振鋒;梁宏;劉延成;曹東;張業;黃克斌
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D491/06
• 分類號: C07D491/06;A61K31/4741;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

1.氧化南天竹菲堿的合成方法，其特征在于：以胡椒乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺為起始原料，按以下合成路線進行合成：

其中，反應條件為：a：溴水；b：(1)二氯亞砜，(2)3,4-二甲氧基苯乙胺；c：(1)三氯氧磷，(2)三乙酰氧基硼氫化鈉；d：氯甲酸甲酯；e：醋酸鈀/三環己基磷；f：四氫鋁鋰；g：醋酸錳(III)。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：具體的合成方法包括以下步驟：

1)中間體1的合成：

取胡椒乙酸溶于冰醋酸中，加入溴水進行反應，所得反應液倒入冰水中，靜置、抽濾，得到中間體1；

2)中間體2的合成：

取中間體1溶于第一有機溶劑中，加入二氯亞砜進行反應，反應物蒸干溶劑，得到棕色油狀物；所得棕色油狀物再溶于第一有機溶劑中，得到溶液A；取3,4-二甲氧基苯乙胺溶于第一有機溶劑中，所得溶液調其pH值至堿性，得到溶液B；攪拌條件下，將溶液A加入到溶液B中反應，所得反應物靜置，分液，取有機層，洗滌，蒸干溶劑，得到中間體2；

3)中間體3的合成：

取中間體2溶于第二有機溶劑中，加入三氯氧磷進行反應，反應物蒸干溶劑得到棕色油狀物，所得棕色油狀物溶于第三有機溶劑中，然后再加入三乙酰氧基硼氫化鈉進行反應，反應物蒸干溶劑，向所得殘留物中加入第四有機溶劑，攪拌或超聲，有固體析出，分離出固體，得到中間體3；

4)中間體4的合成：

取中間體3溶于第五有機溶劑中，得到溶液C；取氯甲酸甲酯溶于第六有機溶劑中，得到溶液D；將溶液D加入到溶液C中反應，反應物分液，取有機層用飽和碳酸鈉水溶液洗至pH值接近中性，水洗后蒸干溶劑得到油狀物，然后將所得油狀物用所述的第四有機溶劑溶解，再蒸干溶劑，得到中間體4；

5)中間體5的合成：

取中間體4、碳酸鉀、醋酸鈀和三環己基磷，溶于N,N-二甲基乙酰胺中，在攪拌和氣氛保護條件下反應，反應物倒入冰水中，靜置，抽濾，得到中間體5；

6)中間體6的合成：

取中間體5溶于四氫呋喃中，加入四氫鋁鋰，在攪拌和氣氛保護條件下反應，反應物蒸除溶劑，殘留物用第六有機溶劑洗滌，抽濾，濾液蒸干溶劑后得到中間體6；

7)氧化南天竹菲堿的合成：

取中間體6和醋酸錳(III)混合溶解于冰醋酸中，于70～100℃下反應，反應物蒸干溶劑后加入所述的第六有機溶劑，抽濾，濾液調其pH值至堿性，分液，取有機層，蒸干溶劑，得到氧化南天竹菲堿粗品。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：還包括氧化南天竹菲堿粗品的純化步驟，具體純化步驟為：將氧化南天竹菲堿粗品上硅膠柱層析，用由體積比為80～200：1的二氯甲烷和甲醇組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，即得氧化南天竹菲堿。

4.根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟1)中，反應在10～35℃條件下進行。

5.根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟2)中，所述中間體1和二氯亞砜的反應在60～120℃條件下進行，所述溶液A和溶液B的反應在10～35℃條件下進行。

6.根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟3)中，所述中間體2和三氯氧磷的反應在80～100℃條件下進行，所述三乙酰氧基硼氫化鈉和棕色油狀物的反應在80～120℃條件下進行。

7.根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：

步驟4)中，所述中間體3和氯甲酸甲酯的反應在10～35℃條件下進行；

步驟5)中，所述中間體4、碳酸鉀、醋酸鈀和三環己基磷的反應在100～120℃條件下進行；

步驟6)中，所述中間體5和四氫鋁鋰的反應在70～100℃條件下進行。