[發(fā)明專利]氧化南天竹菲堿的合成方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410768794.6
• 申請(qǐng)日: 2014-12-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104387399A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳振鋒;梁宏;劉延成;曹東;張業(yè);黃克斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/06
• 分類號(hào): C07D491/06;A61K31/4741;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氧化南天竹菲堿的合成方法及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氧化阿樸菲生物堿屬于天然異喹啉類生物堿，廣泛存在于木蘭科、蓮葉桐科、蕓香科、番荔枝科、防己科等植物中。目前已經(jīng)從天然產(chǎn)物中提取分離出來(lái)的氧化阿樸菲生物堿約有30多種，其中大部分藥理活性顯著。例如，從兩面針中提取出的鵝掌楸堿對(duì)鱗狀細(xì)胞癌Tca8113和乳腺癌MDA-MB-231的半數(shù)抑制濃度(IC₅₀值)均小于8μM；從玉山唐松草中提取的氧化阿樸菲堿衍生物，對(duì)KB、A549、HCT-8、P-388及L-1210等惡性腫瘤細(xì)胞系具有良好的增殖抑制作用，其IC₅₀值均小于10μM。Sonnet等人從番荔枝科植物番荔枝菊的乙醇部分提取物分離出的氧化紫番荔枝堿和氧化海罌粟堿兩種氧化阿樸菲生物堿，它們?cè)隗w外活性實(shí)驗(yàn)中對(duì)KB腫瘤細(xì)胞系表現(xiàn)出較好活性，IC₅₀值分別為15.2μM和14.5μM。總體上來(lái)看，國(guó)內(nèi)外對(duì)氧化阿樸菲生物堿的研究大多仍局限于從木蘭科、蓮葉桐科、蕓香科、番荔枝科等藥用植物中發(fā)現(xiàn)該類生物堿并進(jìn)行分離、鑒定，部分研究涉及初步藥理活性測(cè)試。

氧化南天竹菲堿(Oxonantenine，簡(jiǎn)稱ONT)，分子式為C₁₉H₁₃NO₅，分子量為335g/mol，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

氧化南天竹菲堿可以從樟科、防己科、番荔枝科等植物中通過(guò)分離提取得到(司端運(yùn)，粉防己地上部分的何樸啡類生物堿成分，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，第14卷第2期，1991年6月)，但截至目前尚未見(jiàn)氧化南天竹菲堿的有機(jī)合成方法及其應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。為此，針對(duì)氧化南天竹菲堿的有機(jī)全合成方法研究及其應(yīng)用有其重要意義和價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的氧化南天竹菲堿的合成方法及其應(yīng)用。

本發(fā)明所述的氧化南天竹菲堿的合成方法，是以胡椒乙酸(3,4-(亞甲基二氧)苯乙酸)和3,4-二甲氧基苯乙胺為起始原料，按以下合成路線進(jìn)行合成：

其中，反應(yīng)條件為：a：溴水；b：(1)二氯亞砜，(2)3,4-二甲氧基苯乙胺；c：(1)三氯氧磷，(2)三乙酰氧基硼氫化鈉；d：氯甲酸甲酯；e：醋酸鈀/三環(huán)己基磷；f：四氫鋁鋰；g：醋酸錳(III)。

上述氧化南天竹菲堿更為具體的合成方法包括以下步驟：

1)中間體1的合成：

取胡椒乙酸溶于冰醋酸中，加入溴水進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)液倒入冰水中，靜置、抽濾，得到中間體1；

2)中間體2的合成：

取中間體1溶于第一有機(jī)溶劑中，加入二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物蒸干溶劑，得到棕色油狀物；所得棕色油狀物再溶于第一有機(jī)溶劑中，得到溶液A；取3,4-二甲氧基苯乙胺溶于第一有機(jī)溶劑中，所得溶液調(diào)其pH值至堿性，得到溶液B；攪拌條件下，將溶液A加入到溶液B中反應(yīng)，所得反應(yīng)物靜置，分液，取有機(jī)層，洗滌，蒸干溶劑，得到中間體2；

3)中間體3的合成：

取中間體2溶于第二有機(jī)溶劑中，加入三氯氧磷進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物蒸干溶劑得到棕色油狀物，所得棕色油狀物溶于第三有機(jī)溶劑中，然后再加入三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物蒸干溶劑，向所得殘留物中加入第四有機(jī)溶劑，攪拌或超聲，有固體析出，分離出固體，得到中間體3；

4)中間體4的合成：

取中間體3溶于第五有機(jī)溶劑中，得到溶液C；取氯甲酸甲酯溶于第六有機(jī)溶劑中，得到溶液D；將溶液D加入到溶液C中反應(yīng)，反應(yīng)物分液，取有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液洗至pH值接近中性，水洗后蒸干溶劑得到油狀物，然后將所得油狀物用所述的第四有機(jī)溶劑溶解，再蒸干溶劑，得到中間體4；

5)中間體5的合成：

取中間體4、碳酸鉀、醋酸鈀和三環(huán)己基磷，溶于N,N-二甲基乙酰胺中，在攪拌和氣氛保護(hù)條件下反應(yīng)，反應(yīng)物倒入冰水中，靜置，抽濾，得到中間體5；

6)中間體6的合成：

取中間體5溶于四氫呋喃中，加入四氫鋁鋰，在攪拌和氣氛保護(hù)條件下反應(yīng)，反應(yīng)物蒸除溶劑，殘留物用第六有機(jī)溶劑洗滌，抽濾，濾液蒸干溶劑后得到中間體6；

7)氧化南天竹菲堿的合成：

取中間體6和醋酸錳(III)混合溶解于冰醋酸中，于70～100℃下反應(yīng)，反應(yīng)物蒸干溶劑后加入所述的第六有機(jī)溶劑，抽濾，濾液調(diào)其pH值至堿性，分液，取有機(jī)層，蒸干溶劑，得到氧化南天竹菲堿粗品。

上述合成方法中：