[發(fā)明專利]一種醋酸烏利司他及其中間體的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410768440.1
• 申請(qǐng)日: 2014-12-12
• 公開（公告）號(hào): CN104530169A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾超;資炎;王海洋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐州市華盛生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J41/00
• 分類號(hào): C07J41/00
• 代理公司: 徐州支點(diǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32244
• 代理人: 張榮亮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素的藥物，具體涉及一種醋酸烏利司他及其中間體的制備方法，屬于藥物合成方法領(lǐng)域。

背景技術(shù)

醋酸烏利司他(化合物I)，化學(xué)名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮作為一種強(qiáng)效的抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素藥物，能安全有效的實(shí)現(xiàn)緊急避孕，因此應(yīng)用廣泛。其結(jié)構(gòu)式如下：

目前，醋酸烏利司他的制備方法主要包括以下幾種：

1.如美國(guó)專利US4954490公開的反應(yīng)式：

該方法加工步驟長(zhǎng)，操作繁瑣，且起始原料(3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯)不易得到，反應(yīng)條件復(fù)雜，中間體產(chǎn)物需經(jīng)柱層析純化，總收率僅0.62％，成本高，所得產(chǎn)物不穩(wěn)定不適于藥用，因此不易用于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。

2.另外的美國(guó)專利US5929262公開了另一種制備醋酸烏利司他的反應(yīng)式：

該種方法同樣存在原料(3,3-亞乙二氧基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-17α-醇，化合物III)昂貴、不易得的問題，同時(shí)反應(yīng)條件要求苛刻，需在超低溫且無水無氧條件下反應(yīng)，不便于大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用；且產(chǎn)物收率低(約14％)，成本高；反應(yīng)過程中用到了易燃的金屬鋰，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來巨大安全隱患。

3.世界專利W02004078709公開了醋酸烏利司他的一種反應(yīng)式：

該種方法由于產(chǎn)物中存在羰基格式加成產(chǎn)物，后處理困難、產(chǎn)率低，且最后一步水解3位保護(hù)基的時(shí)候，17位的乙酰基易被水解掉，因此該法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

4.另外中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)枮?00780021915.9，公告日為2011.11.02)公開了醋酸烏利司他的另外一種制備方法：

該方法使用危險(xiǎn)性較大的乙炔，另外結(jié)晶時(shí)長(zhǎng)時(shí)間高溫加熱會(huì)產(chǎn)生新的雜質(zhì)，該方法總收率為13.8％－15.8％，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

5.另有中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)枮?01110339479.8，公告日為2014.11.26，名稱為醋酸烏利司他及其關(guān)鍵中間體的制備方法)公開了如下制備方法：

上述路線以國(guó)內(nèi)易得的3-縮酮(化合物II)為起始原料，在溶劑中與氰基化試劑加成反應(yīng)高選擇性得到17β-氰基物(化合物III)，將化合物III的17α-羥基保護(hù)，得到化合物IV，IV與甲基鋰或甲基格式試劑反應(yīng)后經(jīng)酸水解得到化合物V，化合物V經(jīng)對(duì)甲苯磺酸及原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯催化下與乙二醇反應(yīng)得到3,3,20,20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(化合物VI)，再經(jīng)雙氧水氧化得到3,3,20,20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5,10-環(huán)氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VII)，然后經(jīng)與4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化鎂格式試劑加成反應(yīng)得到3,3,20,20-雙(亞乙二氧基)-5α,17α-二羥基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VIII)，再經(jīng)酸性條件下水解得到17α-羥基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9(10)-二烯-3,20-二酮(化合物Ⅺ)，接著經(jīng)與由醋酸，高氯酸和醋酐組成的乙酰化試劑反應(yīng)得到醋酸烏利司他(化合物Ⅰ)，經(jīng)用乙醇:異丙醇(0.5-1:9)重結(jié)晶制得醋酸烏利司他(化合物Ⅰ)，該合成路線較短，反應(yīng)條件溫和，可多步中間體均需柱層析純化得到，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且反應(yīng)過程中用到了價(jià)格昂貴安全性差的甲基鋰，總收率在25-27％左右，生產(chǎn)成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種醋酸烏利司他及其中間體的制備方法，步驟簡(jiǎn)單、操作方便，收率高，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的一種化合物I所示的醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，反應(yīng)式如下：

所述方法包括以下步驟：