[發明專利]一種醋酸烏利司他及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201410768440.1
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN104530169A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 曾超;資炎;王海洋
• 申請（專利權）人: 徐州市華盛生物科技有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 徐州支點知識產權代理事務所(普通合伙) 32244
• 代理人: 張榮亮

1.一種化合物I所示的醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，反應式如下：

所述方法包括以下步驟：

(1)以化合物II所示的3,3-(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮為原料，以四氫呋喃或2－甲基四氫呋喃為反應溶劑，在－10℃至室溫下，與乙炔鈉或乙炔鉀反應，乙炔鈉或者乙炔鉀的摩爾加入量為化合物II的1-20倍，得到化合物III所示的3-(亞乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羥基-雌-5(10)，9(11)二烯；

(2)化合物III經過氧化物高選擇性環氧化得到化合物IV所示的3-(亞乙二氧基)-5α,10α-環氧-17α-乙炔基-17β-羥基-19-去甲孕甾-9(11)-烯；

(3)化合物IV與4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化鎂格氏試劑反應，得到化合物V所示的3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-乙炔基-17β-羥基-19-去甲孕甾-9(11)-烯；

(4)堿性條件下，化合物V與苯基次磺酸氯反應得到化合物VI所示的3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-21-(苯基-亞磺酰基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯；

(5)化合物VI先與甲醇鈉反應，再與亞磷酸三甲酯反應，得到化合物VII所示的3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-羥基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11)，20-二烯；

(6)在酸性醇溶液中，化合物VII水解并脫去保護基得到化合物VIII所示的11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；

(7)化合物VIII在二氯甲烷中乙酰化反應，得到化合物I所示的醋酸烏利司他。

2.根據權利要求1所述的一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)中以四氫呋喃為反應溶劑，反應溫度為-2℃-0℃，乙炔鈉或乙炔鉀的摩爾加入量為化合物II的2.1倍。

3.根據權利要求1所述的一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中，以二氯甲烷為反應溶劑，在－20℃至50℃條件下，以過氧化物與1,1,1-三氟丙酮為環氧化試劑，其中過氧化物、1,1,1-三氟丙酮、化合物III三者的摩爾加入量比為2-100：1-30:1，在堿性條件下，高選擇性反應得到化合物IV。

4.根據權利要求3所述的一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中的過氧化物為過氧化氫、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸和枯烯過氧化氫中的一種或多種。

5.根據權利要求4所述的一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中反應溫度為2℃至6℃，以過氧化氫與1,1,1-三氟丙酮為環氧化試劑，過氧化氫、1,1,1-三氟丙酮、化合物III三者的摩爾量比為5:2:1，在加有磷酸氫二鈉的堿性溶液中，反應得到化合物IV。

6.根據權利要求1所述的一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中，以無水四氫呋喃為反應溶劑，氯化亞銅作催化劑，在－10至60℃溫度下，化合物IV與4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化鎂格氏試劑加成反應2-8小時后，得到化合物V，其中化合物IV與格氏試劑摩爾量比為1:1.5-5。

7.根據權利要求1所述的一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟(4)中，在二氯甲烷的堿性溶液中，化合物V在加有1.3當量的三乙胺、1.3當量的苯基次磺酸氯的氯仿溶液中反應，得到化合物VI，反應溫度為－10℃至5℃。

8.根據權利要求1所述的一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟(5)中，化合物VI與甲醇鈉的摩爾量比為2:1；化合物VI與亞磷酸三甲酯的摩爾量比為1:1.1；反應溫度為68℃至70℃。

9.一種式VI所示的化合物，其特征在于，包括其光學異構體或消旋體，其結構式如下：

10.一種式VII所示的化合物，其特征在于，包括其光學異構體或消旋體，其結構式如下：