[發(fā)明專利]一種合成3-氧代糖苷類SGLT2抑制劑的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410767927.8
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN105732555A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設計）人: 趙桂龍;汪文錦;王玉麗;劉鈺強;謝亞非;劉巍;吳疆;徐為人;湯立達;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30;C07H15/203;C07H15/18;C07D495/10
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技術領域

本發(fā)明涉及可以用于糖尿病治療的一種3-氧代苯基C-糖苷類SGLT2抑制劑，更具體地來講涉及一種3-氧代苯基C-糖苷類SGLT2抑制劑可以工業(yè)化的制備方法。

背景技術

本發(fā)明人在CN201410008758.X中公開了下列化合物I-1作為Na⁺-葡萄糖共轉(zhuǎn)運子2(sodium-dependentglucosecotransporter2)抑制劑，該化合物可以用于制備治療糖尿病的藥物。

在進一步的研究中本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，CN201410008758.X中公開的用來制備上述化合物I-1的方法是以dapagliflozin為原料的(如下所示)。由于作為原料的dapagliflozin的價格非常昂貴，因此該路線不符合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

本發(fā)明公開了一種化合物I-1的合成新方法，具有操作簡便，成本低等優(yōu)點，適合I-1的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所述的化合物I-1的新合成方法如下：

上述合成I-1的路線的各步反應如下：

(1)第1步：

化合物II在催化劑酸存在下與PhCH(OMe)₂反應，得到化合物III。所述酸選自各種無機酸和有機酸，優(yōu)選對甲苯磺酸、樟腦磺酸(CSA)、甲磺酸、硫酸。溶劑優(yōu)選DMF，反應溫度50-150℃，優(yōu)選60-120℃。

(2)第2步：

化合物III在堿性條件下與TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)反應，得到化合物IV。所述堿選擇咪唑、三乙胺、二異丙基乙基胺，優(yōu)選咪唑。

(3)第3步：

化合物IV與氯甲醚(CH₃OCH₂Cl,MOMCl)在堿性條件下反應得到化合物V。所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)。

(4)第4步：

化合物V用氟化物處理得到化合物VI。所述氟化物選自四丁基氟化銨、氟化氫吡啶鹽等。

(5)第5步：

化合物VI氧化得到化合物VII。氧化條件選自：1)Ac₂O/DMSO；2)(COCl)₂/DMSO/Et₃N，優(yōu)選Ac₂O/DMSO。

(6)第6步：

化合物VII在酸催化下與乙二硫醇反應得到化合物VIII。所述酸催化劑選自三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈等。

(7)第7步：

化合物VIII在堿性條件下芐基化得到化合物IX。所述堿為氫化鈉，所述芐基化試劑選自溴化芐和氯化芐。

(8)第8步：

化合物IX在酸性條件下水解得到化合物X。所述酸選自各種無機酸和有機酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。

(9)第9步：

化合物X氧化得到化合物XI。氧化條件選自：1)Ac₂O/DMSO；2)(COCl)₂/DMSO/Et₃N，優(yōu)選Ac₂O/DMSO。

(10)第10步：

化合物XI轉(zhuǎn)化為XII。首先是(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷XI-A用1當量左右的烷基鋰試劑處理，得到對應的芳基鋰XI-B，而后與XI反應得到的加成產(chǎn)物XI-C在酸催化下與甲醇反應得到化合物XII。烷基鋰選自正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、異丁基鋰。所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。

(11)第11步：

化合物XII還原得到化合物XIII。還原條件為在路易斯酸存在下用Et₃SiH還原，路易斯酸選自BF₃·Et₂O、AlCl₃、SnCl₂、SnCl₄、ZnCl₂、TMSOTf，優(yōu)選BF₃·Et₂O。

(12)第12步：