[發(fā)明專利]一種合成3-氧代糖苷類SGLT2抑制劑的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410767927.8
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN105732555A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設計）人: 趙桂龍;汪文錦;王玉麗;劉鈺強;謝亞非;劉巍;吳疆;徐為人;湯立達;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30;C07H15/203;C07H15/18;C07D495/10
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1.一種制備化合物I-1的方法，其特征在于包含下列步驟：

1)化合物III在堿性條件下與TBDPSCl反應，得到化合物IV；

2)化合物IV與氯甲醚在堿性條件下反應得到化合物V；

3)化合物V用氟化物處理得到化合物VI；

4)化合物VI氧化得到化合物VII；

5)化合物VII在酸催化下與乙二硫醇反應得到化合物VIII；

6)化合物VIII在堿性條件下芐基化得到化合物IX；

7)化合物IX在酸性條件下水解得到化合物X；

8)化合物X氧化得到化合物XI；

9)XI-A用烷基鋰試劑處理，得到對應的芳基鋰XI-B，而后與XI反應得到的加成產(chǎn)物XI-C在酸催化下與甲醇反應得到化合物XII；

10)化合物XII還原得到化合物XIII；

11)XIII脫芐基轉化為XIV；

12)化合物XIV脫去含硫的保護基得到化合物I-1。

2.如權利要求1所述的方法，步驟1)所述的堿性條件選自咪唑、三乙胺、二異丙基乙基胺；優(yōu)選咪唑。

3.如權利要求1所述的方法，步驟2)所述的堿性條件選自三乙胺、二異丙基乙基胺。

4.如權利要求1所述的方法，步驟3)所述的氟化物選自四丁基氟化銨、氟化氫吡啶鹽。

5.如權利要求1所述的方法，步驟4)或8)所述的氧化條件選自Ac₂O/DMSO、(COCl)₂/DMSO/Et₃N；優(yōu)選Ac₂O/DMSO。

6.如權利要求1所述的方法，步驟5)所述的酸催化劑選自三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈。

7.如權利要求1所述的方法，步驟6)所述的芐基化試劑選自溴化芐、氯化芐。

8.如權利要求1所述的方法，步驟7)所述的酸選自各種無機酸或有機酸；優(yōu)選鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。

9.如權利要求1所述的方法，步驟9)所述的烷基鋰選自正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、異丁基鋰；所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。

10.如權利要求1所述的方法，步驟10)所述的還原條件為在路易斯酸存在下用Et₃SiH還原；所述路易斯酸選自BF₃·Et₂O、AlCl₃、SnCl₂、SnCl₄、ZnCl₂、TMSOTf，優(yōu)選BF₃·Et₂O。

11.如權利要求1所述的方法，步驟11)所述的脫芐基的條件選自：1)AlCl₃/苯甲醚；2)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/間甲酚/1,2-乙二硫醇；3)三甲基碘硅烷；4)BCl₃；5)催化氫化，催化劑選自Pd/C或Pd(OH)₂。

12.如權利要求1所述的方法，步驟12)所述的脫去含硫的保護基所用試劑選自雙(三氟乙酰氧基)碘苯、碘/NaHCO₃。

13.如權利要求1所述的方法，涉及的新中間體化合物如下：