[發明專利]一種5-鹵代氮雜環吲哚的制備方法

在審

• 申請號: 201410764567.6
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN104557917A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 楊細文;李祥;宿朝亮;徐小平;繆立元
• 申請（專利權）人: 重慶博騰制藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D213/61
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙) 50217
• 代理人: 黃書凱

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，具體涉及一種5-鹵代氮雜環吲哚的制備方法。

背景技術

5-鹵代氮雜環吲哚尤其是5-氯代氮雜環吲哚和5-溴代氮雜環吲哚是一類重要的醫藥化工原料，可合成Roche公司開發的抗癌藥物Vemurafenib(Zelbora，維羅非尼)以及Novartis公司研發的處于臨床后期的藥物SGS-393等藥物。Vemurafenib在2011年8月被FDA批準用于治療晚期轉移性或不能切除的黑色素瘤(Malignant?Melanoma,MM)；2012年2月，歐盟委員會也批準其用于治療BRAFV600突變陽性、經手術不能切除或轉移性黑色素瘤。惡性黑色素瘤是發源于神經嵴黑色素細胞的高度惡性腫瘤，是發達國家皮膚癌死亡的首要原因。以前，晚期黑色素瘤只能用化療治療，應答率較低，病人預后很差。Vemurafenib的上市，顯著提高了應答率，延長了患者生存期，是治療黑色素瘤的一個重要突破。

目前，5-鹵代氮雜環吲哚的合成方法多以2-氨基-5鹵代吡啶為起始原料，經過碘代、Heck反應、Michael加成等步驟獲得，如專利文獻WO2005095400、WO2011137022等公開的合成過程如下：

此外，WO2011110479公開的方法簡單描述如下：

這些工藝存在原料成本高、反應選擇性差、中間體及產品難分離純化等問題，導致了工藝不容易放大生產。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種5-鹵代氮雜環吲哚的制備方法，通過全新的5-鹵代氮雜環吲哚的合成路線，避免使用昂貴的碘試劑和三甲基硅等原料，有效降低成本，并使路線具有較強的工藝放大可行性。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

本發明公開了了一種式I的化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將式Ⅱ的化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應生成式Ⅲ的化合物；

(2)將式Ⅲ的化合物通過還原關環反應制得式I的化合物；

其中，X為鹵素。

上述技術方案的優選方案中，式Ⅲ的化合物的還原關環反應是在TiCl₃和醋酸銨存在下進行的。

本發明可選的技術方案中，式Ⅱ的化合物是通過以下方法制備的：先將式Ⅳ的化合物通過鹵代反應生成式Ⅴ的化合物，再將式Ⅴ的化合物通過氧化反應生成式Ⅱ的化合物；

其中，X為鹵素。

上述技術方案的優選方案中，式Ⅳ的化合物的鹵代反應是在氫鹵酸和過氧水存在下進行的。

上述技術方案的優選方案中，式Ⅴ的化合物的氧化反應是在硫酸和過氧水存在下進行的。

上述技術方案中，X優選為Br、Cl或I。

本發明還公開了式Ⅲ的化合物：

其中，X為鹵素。

上述技術方案中，X優選為Br、Cl或I。

本發明的有益效果在于：本發明設計了一種全新的5-鹵代氮雜環吲哚的合成路線，以3-甲基吡啶胺為原料，先生成2-硝基-3甲基-5-鹵代吡啶，進而在DMF-DMA條件下合成烯胺中間體，最后通過還原關環反應得到目標化合物5-鹵代氮雜環吲哚，避免使用昂貴的碘試劑和三甲基硅等原料，有效降低了成本，并使路線具有較強的工藝放大可行性。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面將對本發明的優選實施例進行詳細的描述。

實施例1

1、2-氨基-3-甲基-5-氯吡啶的合成：

向1000mL反應瓶中加入500mL濃鹽酸，分批加入108g?2-氨基-3-甲基吡啶，于50～60℃條件下滴加113g?30％H₂O₂，保溫反應3小時。降溫后將反應液倒入冰水中用30％NaOH調節pH＝10，過濾，將濾餅溶解于400mL二氯甲烷中，加入適量無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后得到126g固體，即為2-氨基-3-甲基-5-氯吡啶，收率88.5％。

2、2-硝基-3-甲基-5-氯吡啶的合成：