[發明專利]一種組胺二鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201410761217.4
• 申請日: 2014-12-13
• 公開（公告）號: CN104402825A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 王庭見;皇甫功凱;楊彥軍;李躍東
• 申請（專利權）人: 濟南誠匯雙達化工有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 于曉曉

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種組胺二鹽酸鹽的合成方法。?

背景技術

組胺二鹽酸鹽用于持續緩解和防止急性髓細胞樣白血病（AML）成人患者首次緩解治療后的復發。該藥能夠減少自吞噬細胞產生的氧基，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和防止白介素-2激活NK細胞和T細胞。組胺二鹽酸鹽注射劑獲準上市是基于其與白介素-2聯合用藥完全緩解顯著降低了AML患者的復發。接受Ceplene/白介素-2聯合用藥治療的患者長期無白血病的比例大于50%，而且患者對本品耐受性好。

組胺二鹽酸鹽合成一般采用L-組氨酸為原料，經過脫羧、成鹽步驟得到目的物。目前文獻報道的合成方法大體如此。《A?facile?method?of?decarboxylation?by?the?use?of?2-cyclohexen-1-one?as?a?catalyst》（Chemistry?letters,1986,893-896）以2-環己烯-1-酮為催化劑，160℃脫羧。該方法需要高溫160℃，并且最終產物未知雜質多，無法滿足藥用。

此外，申請號為JP05255204的專利申請提到以苯乙酮為催化劑，二甘醇為溶劑進行反應；公開號為GB1008594A的專利申請使用2,4-二羥基苯甲酮為催化劑進行脫羧；《Efficient?synthesis?of?tryptamine》?（Heterochles?1977,Vol?6,No?8:1167）報道以戊-3-酮為催化劑進行制備。試驗表明，均含有較多未知雜質，不適合藥用級的工業生產。申請號為98814906的中國專利也因溶劑等諸多因素不適合工業規模化生產。申請號為201010576353.8的中國專利申請中用對甲基苯乙酮為催化劑，甲基環己醇為溶劑進行反應制備組胺，溫度要求為170~175℃。通過滴加氯化氫的甲基環己醇溶液形成二鹽酸鹽，較高的脫羧溫度對設備提出了較高要求，生產上存在一定難度以及風險性，同時增加能耗。另外該路線需要配制氯化氫的甲基環己醇溶液，工藝上較繁瑣。

由此，在上述文獻報道的方法中，產品含未知單雜較多且不易除去，脫羧溫度高（160~175℃），增加能耗和生產成本，不適合工業化生產。需要進行改進以滿足規模化生產的需要。?

發明內容

本發明的目的就是針對上述存在的缺陷而提供一種組胺二鹽酸鹽的合成方法。通過催化劑溴化亞酮的加入，降低了脫羧的溫度，減少了未知雜質的種類和含量，提高了原料的轉化率，提升了最終產品的純度，并且降低能耗、易于工業化。通過通入氯化氫氣體制備鹽酸鹽的步驟，省去了制備氯化氫溶液的步驟，簡化操作。

本發明的一種組胺二鹽酸鹽的合成方法技術方案為，包括下述步驟：

①用L-組氨酸、對甲基苯乙酮、4-甲基環己醇、亞銅催化劑加熱脫羧合成組胺，其中4-甲基環己醇為反應溶劑，對甲基苯乙酮、溴化亞酮為脫羧催化劑；

。

②向步驟①反應后的溶液中通入氯化氫氣體，得到組胺一鹽酸鹽固體，過濾后得到濾餅，真空干燥后得到組胺一鹽酸鹽；

。

③將組胺一鹽酸鹽溶于甲醇溶液中，通入氯化氫氣體，然后活性炭脫色精制，過濾、冷卻析晶后得到組胺二鹽酸鹽精品；

。

步驟①中所述的亞銅催化劑為氯化亞銅、溴化亞酮、氯化亞汞、溴化亞汞。

優選的，步驟①中所述的亞銅催化劑為溴化亞酮。

步驟①中，溴化亞酮的用量為組氨酸重量的5~10%。

步驟①中所述加熱脫羧溫度為100~110℃。

步驟③中甲醇溶液體積濃度為80%~90%。

優選的，步驟③中甲醇溶液體積濃度為85%。

步驟③中活性炭為767針劑活性炭、白鷺A活性炭、白鷺Z活性炭中的一種。

優選的，步驟③中活性炭為白鷺Z活性炭。

與現有技術相比本發明具有如下顯著的進步：

（1）通過催化劑溴化亞酮的加入，令脫羧的溫度由160~175℃降低為100~110℃，減少了未知雜質的種類和含量，提高了原料的轉化率，提升了最終產品的純度，并且降低能耗、易于工業化。

（2）通過通入氯化氫氣體制備鹽酸鹽的步驟，省去了制備氯化氫溶液的步驟，簡化操作。

（3）本發明提供的方法得到的藥用級組胺二鹽酸鹽產品質量提高，有關物質<0.3%，單雜<0.07%，簡化了操作、降低了工藝難度，利于規模化生產。

具體實施方式：