[發明專利]一種酰化改性明膠栓塞微球的制備

在審

• 申請號: 201410758664.4
• 申請日: 2014-12-11
• 公開（公告）號: CN104548123A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 倪才華;劉明;楊期頤;奚林;陶蕾;譚駿;張麗萍;石剛
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/16;A61K31/704;A61L31/04;A61L31/14;A61L31/16;A61P35/00
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技術領域

一種酰化改性明膠栓塞微球的制備，屬于醫用高分子材料領域。

背景技術

蒽環類藥物，阿霉素(doxorubicin,ADM)以抗腫瘤譜廣,活性強，對惡性腫瘤細胞有好的療效而引起關注，但其直接給藥時毒性較大,限制了它在腫瘤治療領域的應用，因此作為潛在的載體材料之一，明膠以其良好的生物相容性，價格低廉，且可生物降解,逐漸受到青睞。

目前臨床應用的明膠海綿血管栓塞劑雖然可以生物降解，但是形狀不規則，使用不方便，只能起到機械栓塞作用，不能結合化療藥物。已經報道的載藥明膠微球都是只通過物理包覆的方式負載阿霉素，存在載藥量過低，載藥速率慢，使用過程中容易突釋等問題。

明膠是一種蛋白質類高聚物，基本組成單位是氨基酸，分子中含有大量氨基和羧基。其中氨基帶正電荷，對于同為正電荷的鹽酸阿霉素分子具有排斥作用，不利于藥物負載。本專利解決此問題的思路是將功能基團的電荷轉換，由正電荷變成負電荷。因此為了提高明膠微球的載藥率和載藥速度，本發明研究以明膠微球為基體，通過酰化反應對其進行改性，將明膠分子中的氨基轉化成羧基，合成了含有離子交換基團的載藥栓塞微球，微球形態規整，粒徑集中分布在100μm到700μm之間。該微球負載抗癌藥物阿霉素，24h內載藥率最高可達35.9％，而純明膠微球載藥率僅為8.6％，同時研究結果進一步表明羧酸基團以-COONa形式存在時載藥率要明顯高于以-COOH的存在形式，且微球改性后具備良好的緩釋特點，本研究產物在介入法治療腫瘤領域具有光明應用前景。

發明內容

本發明提供一種酰化改性明膠栓塞微球的制備方法。通過酰化改性使微球中具有離子交換功能基團-COOH，具有與鹽酸阿霉素離子交換作用，使藥物快速負載到微球上，增大負載率，并穩定性良好，適宜保存。用柔性高分子交聯劑交聯微球，改善了微球的物理性能，增加了安全性。

本發明的有益效果：

①通過酰化改性合成了含有離子交換功能基團的明膠栓塞微球，微球制備條件容易控制，原料低廉易得，便于日后工業生產。微球主要通過凝膠網絡中(-COOH)與鹽酸阿霉素的氨基形成離子交換作用來負載藥物；使微球的載藥量4h內迅速達到32％以上，解決了常規微球通過物理包埋所造成的藥物流失和載藥量不足的弊端。

②用柔性雙環氧化合物做交聯劑制備微球，改善了微球的物理性能，增加了使用安全性。。

③本發明制備的酰化改性微球具有良好的生物相容性，微球可以進行生物降解，且微球改性后具備良好的緩釋特點。

附圖說明

圖1酰化改性明膠栓塞微球的光學顯微鏡照片

圖2掃面電鏡觀察到的微球內部切面結構

圖3a、b分別是酰化改性后和改性前微球的載藥動力學曲線對比

圖4a、b分別是酸化前后微球的載藥動力學曲線對比

圖5a、b分別是酰化改性前后微球的累積釋放曲線對比

具體實施方式

實施例1：酰化改性明膠栓塞微球的制備

交聯劑選擇聚乙二醇雙縮水甘油醚，改性劑以丁二酸酐為例，是先成球再功能化反應：將4.5g明膠溶于15mL去離子水配成22.5w％的濃度，將混合液加入到4倍體積的石蠟油中，按油相體積的2％加入乳化劑司潘80，機械攪拌下，添加交聯劑聚乙二醇雙縮水甘油醚混合均勻，在30℃下攪拌反應7小時，用無水乙醇破乳，用去離子水反復浸泡洗滌，最后真空干燥得到微球；將改性劑溶于吡啶配成濃度為25％的溶液，再將干燥微球后的微球浸泡在改性劑的吡啶中，磁力攪拌反應5小時，反應結束后過濾出微球，用無水乙醇洗滌殘留改性劑，再用去離子水反應浸泡洗滌除去未反應的殘留物，最后真空干燥得到微球。

實施例2：微球中羧基含量的測定

按照GB/T6012002制備所需試劑，采用返滴定法，將0.5g樣品溶解置于干燥的三口燒瓶中(空白實驗不加樣品)，用移液管加入0.1mol/L的KOH-乙醇標準溶液25mL，加入2～3滴酚酞，置于磁力攪拌器上振蕩，用0.1mol/L的鹽酸標準溶液進行滴定，等紅色消失后，記錄此時消耗的體積V₂(空白樣品消耗鹽酸溶液體積為V₁)，羧基含量按下式進行計算:

ω＝(V₁-V₂)×C/m×100％

式中V₁、V₂分別為樣品和空白試驗所消耗鹽酸標準溶液的體積，mL；c為鹽酸標準溶液的摩爾濃度，mol/L；m為樣品的質量，g；