[發(fā)明專利]一種酰化改性明膠栓塞微球的制備

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410758664.4
• 申請日: 2014-12-11
• 公開（公告）號: CN104548123A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪才華;劉明;楊期頤;奚林;陶蕾;譚駿;張麗萍;石剛
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/16;A61K31/704;A61L31/04;A61L31/14;A61L31/16;A61P35/00
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1.一種改性明膠微球的制備方法，其特征是通過明膠分子中的氨基與小分子酸酐反應(yīng)，使改性明膠后含有較高密度的羧基，再用雙環(huán)氧化合物、或甲醛、或戊二醛將改性明膠交聯(lián)，通過反相懸浮-交聯(lián)反應(yīng)制備出粒徑為100～700微米的改性明膠微球，粒徑可調(diào)，微球的制備過程可分別選取兩種方法：

(1)方法1特征是先改性再成球：將明膠溶于去離子水配成20～25w％的濃度，緩慢滴加改性劑，在45℃的水浴條件下，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液加入到4倍體積的石蠟油中，按油相體積的2％加入乳化劑司班80，機(jī)械攪拌使其乳化，再添加交聯(lián)劑聚乙二醇雙縮水甘油醚，繼續(xù)在30℃下攪拌反應(yīng)7小時(shí)，用無水乙醇破乳，用去離子水反復(fù)浸泡洗滌，最后真空干燥得到微球，微球粒徑集中分布于100～700微米，羧基含量3.1mmol/g；

(2)方法2特征是先成球再功能化反應(yīng)：將明膠溶于去離子水配成22.5w％的濃度，將混合液加入到4倍體積的石蠟油中，按油相體積的2％加入乳化劑司潘80，機(jī)械攪拌下，添加交聯(lián)劑聚乙二醇雙縮水甘油醚混合均勻，在30℃下攪拌反應(yīng)7小時(shí)，用無水乙醇破乳，用去離子水反復(fù)浸泡洗滌，最后真空干燥得到微球；將改性劑溶于吡啶配成濃度為25％的溶液，再將干燥微球后的微球浸泡在改性劑的吡啶中，磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾出微球，用無水乙醇洗滌殘留改性劑，再用去離子水反應(yīng)浸泡洗滌除去未反應(yīng)的殘留物，最后真空干燥得到微球，微球粒徑為100～700微米,羧基含量2.8mmol/g。

2.權(quán)利要求1所述的制備方法中，明膠的分子量為4.7×10⁴，使用改性劑分別為丁二酸酐、2,3-二甲基丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、馬來酸酐，改性劑用量是明膠重量的30％。

3.權(quán)利要求1所述的制備方法中，交聯(lián)劑選擇有：乙二醇雙縮水甘油醚、聚合度為4的聚乙二醇雙縮水甘油醚，當(dāng)使用乙二醇雙縮水甘油醚交聯(lián)劑時(shí)，其重量占明膠重量的8％～15％；當(dāng)使用聚合度為4的聚乙二醇雙縮水甘油醚交聯(lián)劑時(shí)，其重量占明膠重量的20％～30％。

4.權(quán)利要求1所述的制備方法中，交聯(lián)劑選擇有36w％甲醛水溶液、25w％戊二醛水溶液，當(dāng)使用36w％甲醛水溶液交聯(lián)劑時(shí)，甲醛重量占明膠重量的15％；當(dāng)使用25w％戊二醛水溶液交聯(lián)劑時(shí)，戊二醛重量占明膠重量的30％。

5.一種改性明膠微球用作腫瘤血管栓塞劑的應(yīng)用，其特征是利用先成球再功能化反應(yīng)的方法制備微球，將明膠用去離子水配成22.5w％的濃度，添加聚乙二醇雙縮水甘油醚混合均勻，將混合液加入到石蠟油中，加入乳化劑司潘80，在30℃溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)，用無水乙醇破乳，經(jīng)去離子水反復(fù)浸泡洗滌、真空干燥得到微球；將干燥微球后的微球浸泡在改性劑的吡啶中，磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾出微球，用無水乙醇和去離子水依次洗滌殘留物，真空干燥得到微球，稱取20毫克微球浸泡在濃度為1mg/mL的鹽酸阿霉素溶液中，1小時(shí)后，將載藥微球?yàn)V出，在緩沖溶液介質(zhì)中測定累計(jì)釋放率。