[發明專利]2,5,8,11-四氮雜四星烷類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410758272.8
• 申請日: 2014-12-10
• 公開（公告）號: CN104530057A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 閆紅;樊強文;宋秀慶;譚洪波;李澤琳;曾毅
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/4995;A61P31/18;A61P35/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張慧

技術領域

本發明屬于新化合物合成和藥物應用領域，具體涉及2,5,8,11-四氮雜四星烷類化合物及其制備與該類化合物在制備抗腫瘤和抗HIV藥物中的應用。

背景技術

多面體烷,如金剛烷、立方烷、高立方烷和四星烷等，由于結構上的特殊性，導致其表現出與其它化合物迥然不同的物理和化學的性質，特別是其抗病毒和抗腫瘤的藥理活性，吸引了越來越多的藥物研究人員的關注。四星烷作為多面體烷的一種，其在抗病毒和抗腫瘤方面所表現的生理藥理活性，引起了人們對其合成方法進行研究的興趣。四星烷(Tetraasterane)作為多面體烷的一種，其合成和生理藥理活性目前研究較為廣泛的化合物是3,9-二氮雜四星烷(3,9-diazatetraasterane)和3,9-二氧雜四星烷(3,9-dioxotetraasterane)，該類化合物具有HIV-1抑制活性和抑制腫瘤細胞增殖的活性，還是跨膜藥物輸送泵P-gp的活性底物，可以抑制P-gp的表達以改善抗腫瘤藥物的多藥耐藥現象。以3,9-二氮雜四星烷和3,9-二氧雜四星烷的合成和抗病毒抗腫瘤活性的研究為基礎，我們提出，通過對1,4-二氫吡嗪為反應底物的固相模板光環合反應制得2,5,8,11-四氮雜四星烷類化合物，并研究其在制備抗腫瘤和抗HIV藥物中的應用。

發明內容

本發明的目的是提供一類2,5,8,11-四氮雜四星烷化合物，以及簡?便、高效地制備該類化合物的方法和該類化合物在制備治療腫瘤及艾滋病的藥物中的應用。

本發明所提供的2,5,8,11-四氮雜四星烷類化合物，具有如下結構通式(I)(其中所用的虛線是為了清楚體現其結構)。

其中，R₁、R₂選自C_1-8烷基、芳基；R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀選自C_1-8烷基、C_1-8酸甲酯基、C_1-8酰胺基、C_1-8羧基、氰基、氫。

上述C_1-8烷基是指具有1-8個碳原子直鏈或支鏈的烷基。例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，特別優選具有1-2個碳原子的烷基，如甲基或乙基。

C_1-8酸甲酯基是指具有1-8個碳原子直鏈或支鏈酸甲酯基。例如:乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、丁酸甲酯基、異丁酸甲酯基、叔丁酸甲酯基、仲丁酸甲酯基、戊酸甲酯基、、新戊酸甲酯基、己酸甲酯基、庚酸甲酯基、辛酸甲酯基。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的酸甲酯基，特別優選具有1-2個碳原子的酸甲酯基，如甲酸甲酯或乙酸甲酯。

C_1-8酰胺基是指具有1-8個碳原子直鏈或支鏈的酰胺基。如甲酰胺?基、乙酰胺基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、異丁酰胺基、叔丁酰胺基、仲丁酰胺基、戊酰胺基、新戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基、辛酰胺基等。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的酰胺基，特別優選具有1-2個碳原子的酰胺基，如甲酰胺基或乙酰胺基。

C_1-8羧基是指具有1-8個碳原子直鏈或支鏈的羧基。例如：甲酸基、乙酸基、異丙酸基、丁酸基、異丁酸基、叔丁酸基、仲丁酸基、戊酸基、新戊酸基、己酸基、庚酸基、辛酸基等。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的羧基，特別優選具有1-2個碳原子的羧基，如甲酸基或乙酸基。

上述芳基優選具有1-5個取代基的苯基或無取代苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、四取代苯基。特別優選具有1-3個取代基的苯基。