[發明專利]新型腦靶向脂質材料及其在藥物傳遞系統中的應用

有效

• 申請號: 201410756336.0
• 申請日: 2014-12-10
• 公開（公告）號: CN104558585A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 付強;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/34;A61K47/42;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明涉及治療腫瘤的藥物制劑新輔料和新劑型，具體的說，是涉及一種具有延長體內循環時間和靶向脈絡叢神經內皮細胞SVCT2蛋白雙重功能的新型脂質材料抗壞血酸聚乙二醇膽固醇聚合物，和一種具有穿透腫瘤血管并深度滲透腫瘤細胞遞送藥物的功能性脂質材料iRGD聚乙二醇膽固醇聚合物，包括此兩種材料的制備，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用。

背景技術

硼中子俘獲治療(BNCT)是一種放射治療的形式，對于腦膠質瘤的治療有較好的效果。其原理如下：當¹⁰B聚集在腫瘤細胞后，以中子束照射，發生核反應，反應產生的α粒子和⁷Li³⁺粒子具有很高的輻射能量且輻射范圍極短(α粒子為9μm，⁷Li³⁺粒子為4μm)，這樣，放射性產物的殺傷作用僅限于攝取¹⁰B的細胞(腫瘤細胞直徑小于10μm)，對未攝取¹⁰B的正常組織損傷極少，從而選擇性地殺死腫瘤細胞。目前，開發含硼遞藥系統的最大挑戰是如何將載體遞送入腦、并將其選擇性地遞送至腦膠質瘤細胞并分布于整個病變區域。

在目前的報道中，絕大部分BNCT治療腦膠質瘤的實驗均采用脂質體作為載硼藥物載體。常規包含磷脂和膽固醇的脂質體具有較高的系統清除率，靜脈輸注后很快會被肝、脾、骨髓等組織的巨噬細胞做吞噬。因此，可以對組成脂質體的磷脂或者膽固醇進行結構修飾，如將其與PEG連接可以延長脂質體體內循環時間；將其與靶頭連接，可賦予脂質體腦靶向的性質。

鈉離子依賴維生素C轉運蛋白2(SVCT2)是轉運抗壞血酸(還原型Vc)的特異性載體，在腦脊液神經內皮細胞和腦膠質瘤細胞中均有大量表達。據報道，哌啶甲酸、犬尿酸、雙氯芬酸等藥物在修飾抗壞血酸后，均可被SVCT2所識別，并遞送相應藥物至腦中。因此，以SVCT2為靶標，通過連接抗壞血酸改善腦屏障穿透性能，可以提高藥物在腦的靶向性。

由于腫瘤血管和腫瘤基質的雙重屏障(即腫瘤組織的高壓阻礙)作用，單純SVCT2底物修飾的載硼脂質體很難滲透至腦膠質瘤深部。然而，2010年，研究人員發現了一種腫瘤穿透肽iRGD(CRGDKGPDC)，這種肽不僅具有腫瘤血管和腫瘤細胞的雙重靶向性，還可以與腫瘤內皮上高表達的整合蛋白αVβ3/β5高度?親和，實現抗癌藥物的深部遞送。

綜上所述，將SVCT2作為靶向腦腫瘤的轉運體，以PEG為橋連將抗壞血酸(Vc)和iRGD分別連接在膽固醇上，可以得到一種具有延長體內循環時間和靶向脈絡叢神經內皮細胞SVCT2蛋白雙重功能的新型脂質材料抗壞血酸聚乙二醇膽固醇聚合物，和一種具有穿透腫瘤血管并深度滲透腫瘤細胞遞送藥物的功能性材料iRGD聚乙二醇膽固醇聚合物。二者可聯合應用可作為脂質體，膠束及乳劑等的聚合物載體，同時具有長循環、腦靶向、腦腫瘤深部遞送及降低毒性的功能。將此二種新型脂質材料應用于藥物傳遞系統，將具有很大的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有延長體內循環時間和靶向脈絡叢神經內皮細胞SVCT2蛋白雙重功能的新型脂質材料A：抗壞血酸聚乙二醇膽固醇聚合物(Vc-PEG2000-膽固醇)，和一種具有穿透腫瘤血管并深度滲透腫瘤細胞遞送藥物的功能性脂質材料B：iRGD腫瘤穿透肽聚乙二醇膽固醇聚合物(iRGD-PEG2000-膽固醇)。

本發明的第二個目的在于提供上述多功能的新型脂質材料A和B的制備方法。

本發明的第三個目的是提供多功能新型脂質材料A和B在藥物制劑中的應用。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

一種由聚乙二醇(PEG)橋連的抗壞血酸(Vc)和膽固醇組成的新型脂質材料A和一種由PEG橋連的iRGD腫瘤穿透肽和膽固醇組成的新型脂質材料B是穩定性好、功能性強的藥物遞送載體。

所述的新型脂質材料A(I)的結構式通式如下：

所述的新型脂質材料B的結構式通式如下：

其中n＝44

所述的脂質材料，其特征在于所用的聚乙二醇的分子量范圍2000-5000,n為44到112個乙二醇單元。

一種上述抗壞血酸聚乙二醇膽固醇共聚物，其特征在于采用如下步驟制備：(a)將膽固醇溶于丙酮中，在0-20℃條件下滴加Jones試劑(CrO₃-H₂SO₄-丙酮)，氧化得到式(III)化合物。

反應式如下：?