[發(fā)明專利]一種高純度阿普斯特B晶型的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410755318.0
• 申請日: 2015-08-04
• 公開（公告）號: CN104496886A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜煥達(dá);何永富;丁建圣;王萬青;劉艷華
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿普斯特B晶型的一種制備方法。

背景技術(shù)

阿普斯特（apremilast），化學(xué)名為S-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1,3-二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

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阿普斯特于2014年3月25日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Otezla，用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。阿普斯特是首個(gè)獲批上市的磷酸二酯酶（PDE4）抑制劑類新型小分子口服藥，由新澤西州Summit的Celgene公司制造，具有良好的療效和高安全性，改變了全球銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療現(xiàn)狀。

阿普斯特有多種晶型，中國專利CN102046167A已經(jīng)報(bào)道了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G?7種晶型，其中阿普斯特B晶型比較穩(wěn)定，也是唯一具有藥用價(jià)值的晶型。但目前已知的阿普斯特B晶型制備方法所得的阿普斯特純度不高，如專利CN102046167A和CN101683334A中是將反應(yīng)所得的粗品直接用乙醇/丙酮的混合溶劑重結(jié)晶，來制備阿普斯特B晶型。該方法所得的阿普斯特B晶型存在較多大于1%的雜質(zhì)。其中CN101683334A制備的阿普斯特手性純度僅為97.6%（R異構(gòu)體含量為1.2%）。由于R異構(gòu)體與阿普斯特結(jié)構(gòu)相似，難以通過精制除去而得到高純度的阿普斯特B晶型。因此為了滿足醫(yī)藥工業(yè)需求，需要發(fā)明一種高純度的阿普斯特B晶型的制備方法。通過本發(fā)明人的詳細(xì)研究，發(fā)現(xiàn)在制備阿普斯特C晶型的過程中，可以除去大部分雜質(zhì)和部分的阿普斯特R異構(gòu)體，而將C晶型轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型的過程中，可以進(jìn)一步去除R異構(gòu)體，從而獲得極高純度的阿普斯特B晶型，其HPLC純度大于99.9%，最大單雜小于0.1%，手性純度大于99.8%，并且該制備方法安全簡單、可操作性強(qiáng)，易于工業(yè)實(shí)施。解決了現(xiàn)有阿普斯特B晶型制備方法純度低的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種高純度、簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的阿普斯特B晶型的制備方法。

一種制備高純度阿普斯特B晶型的方法，具體包括以下步驟：

（a）制備阿普斯特C晶型；

（b）將阿普斯特C晶型轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵账固谺晶型。

其中上述制備方法步驟（b）的操作步驟如下：

（1）將阿普斯特C晶型溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校?/p>

（2）蒸除溶劑；

（3）將（2）中所得固體溶解于適量溶劑中，冷卻析晶；

（4）過濾分離（3）所得固體，得阿普斯特B晶型。

上述一種制備高純度阿普斯特B晶型的方法步驟（b）中，步驟（1）中所選溶劑為酮類溶劑、醚類溶劑、有機(jī)極性溶劑或包含其中兩種或多種混合物的溶劑體系。其中，酮類溶劑是丙酮或丁酮；醚類溶劑是四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)；有機(jī)極性溶劑是乙腈。溶劑與阿普斯特C晶型的體積質(zhì)量比為5-15（mL/g），優(yōu)選為10。

步驟（3）中所選溶劑包括酮類溶劑、醇類溶劑或兩種溶劑的混合物。酮類溶劑包括丙酮或丁酮；醇類溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。優(yōu)選為丙酮與乙醇的混合溶劑。混合溶劑體積比為1:1-1:5；溶劑與所得固體的體積質(zhì)量比為5-15（mL/g），優(yōu)選為10。

相對于現(xiàn)有文獻(xiàn)方法，本發(fā)明提供的阿普斯特B晶型的制備方法，可以得到高純度的阿普斯特B晶型，其HPLC純度大于99.9%，最大單雜小于0.1%，手性純度大于99.8%。并且該制備方法安全簡單、可操作性強(qiáng)，易于工業(yè)實(shí)施。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿普斯特C晶型的X-射線粉末衍射圖譜。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿普斯特B晶型的X-射線粉末衍射圖譜。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿普斯特B晶型的有關(guān)物質(zhì)HPLC純度圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿普斯特B晶型的手性HPLC純度圖。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例進(jìn)一步的詳細(xì)說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。

以下實(shí)施例1中阿普斯特的制備方法，參考專利CN10168334A和CN102046167A描述的方法。

實(shí)施例1