[發(fā)明專利]一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410755291.5
• 申請日: 2014-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN104672301A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高秀巖
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺(tái)海安藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物及其制備方法，尤其是涉及一種精確結(jié)構(gòu)藥物修飾物-胸腺五肽乙酰甲酯偶合物及其制備方法。

背景技術(shù)

胸腺五肽(Thymopetidum,?TP5)是內(nèi)源性多肽胸腺生成素?(Thymopoietin)位于活性中心的五肽片段，由5個(gè)氨基酸構(gòu)成，對機(jī)體的免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，是臨床上具有重要用途的免疫平衡調(diào)節(jié)劑。TP5可用于治療惡性腫瘤病人經(jīng)放化療后免疫功能損傷者、乙型肝炎、重大外科手術(shù)及嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征、年老體衰等免疫功能低下者；也可作為輔助藥，與許多常用藥物，包括干擾素、消炎藥、抗菌素、激素、鎮(zhèn)痛藥、降壓藥、利尿藥、治療心血管疾病的藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、避孕藥等合用以增強(qiáng)療效。

作為多肽藥物，TP5在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被蛋白酶和氨肽酶降解，血清半衰期僅為30秒。此弱點(diǎn)導(dǎo)致TP5在體內(nèi)維持正常血藥濃度的時(shí)間短，失效快，同時(shí)也顯著增加了治療成本。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服TP5結(jié)構(gòu)中C-端羧基及酚羥基在體內(nèi)環(huán)境中易于離子化，對透過細(xì)胞膜形成障礙，以及易酶解、體內(nèi)代謝半衰期短等弱點(diǎn)，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種通過化學(xué)鍵與乙酰甲酯TP5定點(diǎn)連接的方式，設(shè)計(jì)、合成了功能型精確結(jié)構(gòu)藥物修飾物-胸腺五肽乙酰甲酯偶合物(FPSDM-TP5)及其制備方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物的制備方法，包括以下步驟。

1）將Z-FPSDM-Arg(Pbf)-OH和1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯（HOCT）溶于無水二氯甲烷（DCM）中,邊攪拌邊加入N,N-二異丙基碳二亞胺（DIC）進(jìn)行反應(yīng)，得到活性酯A。

2）將所述活性酯A滴加到四肽衍生物的堿性溶液中，同時(shí)加入N-二異丙基乙胺（DIEA），一起攪拌至完全反應(yīng)，然后再加入二氯甲烷，并依次進(jìn)行洗滌、干燥、減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。

3）向所述粗產(chǎn)物中加入三氟乙酸，一起攪拌，再進(jìn)行減壓蒸餾抽凈所述三氟乙酸，得到殘留物，然后將所述殘留物依次進(jìn)行洗滌、干燥，即得到所述胸腺五肽乙酰甲酯偶合物（FPSDM-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr(Ac)-OMe）。

所述胸腺五肽乙酰甲酯偶合物的具體合成路線如下。

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液體的沸點(diǎn)是指它的蒸氣壓等于外界壓力時(shí)的溫度，因此液體的沸點(diǎn)是隨外界壓力的變化而變化的，如果借助于真空泵降低系統(tǒng)內(nèi)壓力，就可以降低液體的沸點(diǎn)，這便是減壓蒸餾操作的理論依據(jù)。?減壓蒸餾是分離可提純有機(jī)化合物的常用方法之一。它特別適用于那些在常壓蒸餾時(shí)未達(dá)沸點(diǎn)即已受熱分解、氧化或聚合的物質(zhì)。

液體的沸騰溫度指的是液體的蒸氣壓與外壓相等時(shí)的溫度。外壓降低時(shí)，其沸騰溫度隨之降低。

在蒸餾操作中，一些有機(jī)物加熱到其正常沸點(diǎn)附近時(shí)，會(huì)由于溫度過高而發(fā)生氧化、分解或聚合等反應(yīng)，使其無法在常壓下蒸餾。若將蒸餾裝置連接在一套減壓系統(tǒng)上，在蒸餾開始前先使整個(gè)系統(tǒng)壓力降低到只有常壓的十幾分之一至幾十分之一，那么這類有機(jī)物就可以在較其正常沸點(diǎn)低得多的溫度下進(jìn)行蒸餾。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明首先合成了對酚羥基進(jìn)行乙酰化、對C-端羧基進(jìn)行甲酯化的乙酰甲酯TP5，然后采用具有較大且單一分子量的功能型精確結(jié)構(gòu)藥物修飾物?(Functional?Precision?Structure?Drug?Modifier,簡稱FPSDM)，通過化學(xué)鍵與乙酰甲酯TP5定點(diǎn)連接的方式，設(shè)計(jì)、合成了功能型精確結(jié)構(gòu)藥物修飾物-胸腺五肽乙酰甲酯偶合物(FPSDM-TP5)。由于FPSDM的參與及所發(fā)揮的對酶的屏蔽作用，得到的FPSDM-TP5在保持TP5生物活性的同時(shí)，緩解或避免了TP5在體內(nèi)的酶解，使其體內(nèi)代謝半衰期顯著延長，從而有效克服TP5弱點(diǎn)；由于TP5乙酰甲酯中的酚羥基及羧基被保護(hù)，可有效克服其易離子化、細(xì)胞膜透過能力差的弱點(diǎn)。此外，采用單一分子量的FPSDM與乙酰甲酯TP5定點(diǎn)相連而研發(fā)的FPSDM-TP5具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是潛在的、臨床用途更為廣泛、療效更好、可取代TP5的新型免疫平衡調(diào)節(jié)劑。

本發(fā)明中用于研發(fā)FPSDM-TP5的FPSDM，與普通藥用多聚物相比，有不少共同點(diǎn)：FPSDM與藥用多聚物都有較大分子量；都通過小分子的基本結(jié)構(gòu)單元重復(fù)相連而成；在體內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定難以分解代謝；不具生物活性也不參與體內(nèi)生化反應(yīng)。