[發明專利]一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201410755291.5
• 申請日: 2014-12-11
• 公開（公告）號: CN104672301A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 高秀巖
• 申請（專利權）人: 煙臺海安藥物研發有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一種胸腺五肽乙酰甲酯偶合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）將Z-FPSDM-Arg(Pbf)-OH和1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯溶于無水二氯甲烷中,邊攪拌邊加入N,N-二異丙基碳二亞胺進行反應，得到活性酯A；

2）將所述活性酯A滴加到四肽衍生物的堿性溶液中，同時加入N-二異丙基乙胺，一起攪拌至完全反應，然后再加入二氯甲烷，并依次進行洗滌、干燥、減壓蒸餾，得到粗產物胸腺五肽乙酰甲酯偶合物；

3）向所述粗產物中加入三氟乙酸，一起攪拌，再進行減壓蒸餾抽凈三氟乙酸，得到殘留物，然后將所述殘留物依次進行洗滌、干燥，即得到所述胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）中所述攪拌的時間為45～75分鐘。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）中，所述堿性溶液為二氯甲烷溶液；所述攪拌的時間為7～9小時；所述洗滌步驟為用HCl溶液、水溶液、NaOH溶液和飽和NaCl溶液依次進行洗滌；所述干燥所用的干燥劑為Na₂SO₄干燥劑；所述減壓下的溫度為25～35℃。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟3）中，所述攪拌的時間為3～5小時；所述洗滌所用的洗滌液為Et₂O；所述減壓下的溫度為25～35℃。

5.根據權利要求1至4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述Z-FPSDM-Arg(Pbf)-OH通過如下方法制備：

（1）將Z-FPSDM和1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯溶于無水二氯甲烷中,邊攪拌邊加入N,N-二異丙基碳二亞胺進行反應，得到活性酯B；

（2）?將所述活性酯B滴加到H-Arg(Pbf)-OMe的堿性溶液中,同時加入N-二異丙基乙胺，一起攪拌至完全反應；再加入二氯甲烷，然后再依次進行洗滌、干燥、減壓蒸餾，得到Z-FPSM-Arg(Pbf)-OMe；

（3）將所得Z-FPSDM-Arg(Pbf)-Ome加入到MeOH中，邊攪拌邊加入LiOH水溶液至完全反應，再進行減壓蒸餾，抽凈溶劑，得到殘物；將所述殘物依次進行洗滌、干燥、減壓蒸餾、重結晶后，即合成所述Z-FPSDM-Arg(Pbf)-OH。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述攪拌的時間為30～60分鐘。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述堿性溶液為二氯甲烷溶液；所述攪拌的時間為5～7小時；所述洗滌的步驟為用HCl溶液、水溶液、NaOH溶液和飽和NaCl溶液依次進行洗滌；所述干燥所用的干燥劑為Na₂SO₄干燥劑；所述減壓下的溫度為25～35℃。

8.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟（3）中，所述攪拌的時間為2～4小時；所述兩次減壓下的溫度均為25～35℃；所述洗滌的步驟為用HCl溶液洗滌后，再用飽和食鹽水進行洗滌；所述干燥所用的干燥劑為Na₂SO₄干燥劑；所述重結晶用的物質為的二氯甲烷、Et₂O和正己烷，其中所述二氯甲烷、Et₂O和正己烷的重量份數比為1:6:1。

9.一種根據權利要求1至8任一項所述的制備方法制得的胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。