[發(fā)明專利]3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410751119.2
• 申請(qǐng)日: 2014-12-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104592217A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁懷偉;袁月;黃啟;宋宏銳;張麗娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是危及人類健康、威脅人類生命的一種常見(jiàn)，嚴(yán)重的疾病，在中國(guó)乃至全世界，惡性腫瘤已成為導(dǎo)致人類死亡的第二大原因，僅次于心血管疾病，它與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國(guó)家三大死亡原因。世界衛(wèi)生組織以及世界各國(guó)政府衛(wèi)生部門(mén)都把治療癌癥作為一項(xiàng)首要任務(wù)。目前，癌癥的治療手段包括手術(shù)切除、放射療法及化學(xué)療法。無(wú)論是手術(shù)切除還是放射療法都不能殺死快速分裂增殖的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也對(duì)代謝快的正常細(xì)胞有一定的殺傷效果，進(jìn)而引起嚴(yán)重的毒副作用和免疫能力的降低。因此，尋找針對(duì)性強(qiáng)、毒副作用小、病人耐受性好的抗癌藥物非常關(guān)鍵和必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶類衍生物制備方法及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

本發(fā)明所提供的3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示：

式I中，R₁為H，或R₁為苯環(huán)上單取代或多取代的下述基團(tuán)中的一種或多種：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和氰基；R₂為吡啶基，呋喃基，噻吩基，酰氨基；R₃＝H時(shí)，R₄＝NH₂以及R₃＝NH₂時(shí)，R₄＝H或者R₃＝R₄＝H；X為O或S或NH或NCH3。

所述R₁多取代是指2,4-雙取代、2,5-雙取代、2,6-雙取代、3,4-雙取代、3,5-?雙取代；或者2,4,6-三取代、3,4,5-三取代；或者2,3,5,6-四取代；

優(yōu)選的，R₁為氫、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基、2,5-二氟、3,5-二氟、2,6-二氯、2,4-二氯、3,4-二氯、3,5-二-三氟甲基、3,4,5-三氟、3,4,5-三氯、2-氯-6-氟、3,5-二甲氧基、2,4,6-三甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,4,6-三甲基、2,3,5,6-四甲基。

所述R₂是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基，甲酰胺基、乙酰氨基，不同取代的苯甲酰氨基，吡啶酰氨基。

優(yōu)選的，R₂為3-吡啶基、4-吡啶基、乙酰氨基。

上述式I所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明提供的制備式I所述化合物的方法，包括如下步驟：

最后一步使式Ⅱ所示化合物與式Ⅲ所示化合物反應(yīng)得到式I所示化合物。

式Ⅱ中R₁的定義與式I中R₁相同，式Ⅲ中R₂的定義與式I中R₂相同，式Ⅲ中R₃以及R₄的定義與式I中R₃、R₄相同。

上述合成方法中步驟d所述反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)為二氧六環(huán)或者DMF；所述反?應(yīng)的反應(yīng)溫度為溶劑回流所需的溫度，反應(yīng)時(shí)間為12-24小時(shí)；所述堿性條件為碳酸銫；催化劑為CuI。

上述合成方法中，通過(guò)方案1步驟a、b的產(chǎn)物，也可以通過(guò)方案2步驟a、e、f、g制備而出。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供式I所示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用。

本發(fā)明所提供的應(yīng)用是式I所示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備真核生物腫瘤細(xì)胞抑制劑中的應(yīng)用或在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

所述真核生物為哺乳動(dòng)物；所述腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞；所述癌細(xì)胞為子宮頸癌細(xì)胞；所述子宮頸癌細(xì)胞具體為Hela細(xì)胞。

以本發(fā)明提供的式I所示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分制備的抗腫瘤藥物或真核生物腫瘤細(xì)胞抑制劑也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。