[發明專利]3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶類衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201410751119.2
• 申請日: 2014-12-09
• 公開（公告）號: CN104592217A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 丁懷偉;袁月;黃啟;宋宏銳;張麗娟
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

1.結構通式如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

（式I）

式I中記號表示以下含義：

R₁為H，或R₁為苯環上單取代或多取代的下述基團中的一種或多種：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和氰基；

R₂為吡啶基，呋喃基，噻吩基，酰氨基；

R₃=H時，R₄=NH₂以及R₃=NH₂時，R₄=H或者R₃=R₄=H；

X為O或S或NH或NCH₃。

2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述R₁為苯環上多取代的基團，其中多取代是指2,4-雙取代、2,5-雙取代、2,6-雙取代、3,4-雙取代、3,5-雙取代；或者2,4,6-三取代、3,4,5-三取代；或者2,3,5,6-四取代。

3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述式I中，R₁為氫、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基、2,5-二氟、3,5-二氟、2,6-二氯、2,4-二氯、3,4-二氯、3,5-二-三氟甲基、3,4,5-三氟、3,4,5-三氯、2-氯-6-氟、3,5-二甲氧基、2,4,6-三甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,4,6-三甲基、2,3,5,6-四甲基；R₂是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基，甲酰胺基、乙酰氨基，不同取代的苯甲酰氨基，吡啶酰氨基，R₃=H時，R₄=NH₂以及R₃=NH₂時，R₄=H；X為O或S或NH或NCH3。

4.制備權利要求1中式I所示化合物的方法：

步驟a：將2-氨基煙酸(R₃=H,?R₄=NH₂)或者6氨基煙酸(R₃=NH₂,?R₄=H)溶于溶劑中，滴加溴素，室溫下攪拌得化合物Ib，所述溶劑為乙酸或者甲醇、乙醇；

?步驟b：將化合物Ib與酰肼類化合物縮合，得化合物Ic；

所述縮合條件由1-羥基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺和N，N-二異丙基乙胺鹽酸鹽組成，三者摩爾比依次為1:(1~1.5):(3~4)；所述縮合反應的反應溫度為室溫，反應時間為12-24小時；所述縮合反應的反應溶劑為四氫呋喃；

步驟c：將Ic在新蒸三氯氧磷條件下，環合得到化合物Id；

步驟d：將化合物Id以及不同取代的苯酚類偶聯成醚得到化合物Ie；

反應溶劑為二氧六環或者DMF；反應溫度為溶劑回流所需的溫度，反應時間為12-24小時；所述堿性條件為碳酸銫；催化劑為CuI。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于步驟b中1-羥基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺和N，N-二異丙基乙胺鹽酸鹽的摩爾比為1：1：3。

6.制備權利要求1中式I所示化合物的方法：

步驟a：同方案1中的步驟a；

步驟b：將IIb類化合物甲酯化得化合物IIc；

反應溶劑為無水甲醇，并在濃硫酸催化下，回流12h；

步驟c：將化合物IIc，無水乙醇，80%水合肼混合攪拌得化合物IId；

步驟d：同方案1中的步驟b；

步驟e：同方案1中的步驟c；

步驟f：同方案1中的步驟d。