[發明專利]一種克拉霉素離子對脂質微球注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201410748577.0
• 申請日: 2014-12-09
• 公開（公告）號: CN104771362A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: 唐星;耿思聰;張宇;何海冰;林霞;張巖;劉玉歆
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7048;A61K47/28;A61K47/44;A61P31/04
• 代理公司: 沈陽智龍專利事務所(普通合伙) 21115
• 代理人: 宋鐵軍

技術領域：

本發明屬于藥物制劑領域，具體而言，特別是涉及一種采用膽固醇琥珀酸單酯(CHEMS)制備克拉霉素離子對脂質微球注射液的方法。

背景技術：

克拉霉素(clarithromycin,CLA)化學名是6-O-甲基紅霉素，因此也稱為甲紅霉素，1981年由日本大正制藥公司以紅霉素為原料,將6位羥基用甲氧基取代而成。紅霉素是第一個開發成功的大環內酯類抗生素，也是其代表藥物。但紅霉素對革蘭氏陰性菌作用較差，易使這些菌產生耐受性；其在酸性條件下也不穩定，血藥和尿藥濃度低，胃腸道副反應亦大。近十多年來人們認識到紅霉素對日益流行的革蘭氏陽性菌，包括耐藥性金黃色葡萄球菌及較難控制的支原體、衣原體和軍團菌等具有較好的療效，為克服紅霉素的上述缺陷，各國制藥公司投入了大量的人、物、財力與時間進行紅霉素衍生物的研究與開發。代表藥物克拉霉素就是將紅霉素的分子結構進行改造得到的產物。化學結構式如下所示：

克拉霉素屬大環內酯類抗生素，其機制是通過阻礙細胞核蛋白50S亞基的聯結，抑制蛋白質的合成而產生抑菌作用。克拉霉素主要用于①下呼吸道感染(如支氣管炎、肺炎)；②上呼吸道感染(如咽炎、竇炎)；③皮膚及軟組織感染(如毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒)；④由鳥型分支桿菌或細胞內分支桿菌引起的局部或彌散性感染。由海龜分支桿菌、意外分支桿菌或堪薩斯分支桿菌引起的局部感染。⑤克拉霉素適用于CD4淋巴細胞數小于或等于100/mm³的HIV感染的病人預防由彌散性鳥型分支桿菌引起的混合感染。⑥存在胃酸抑制劑時，克拉霉素也適用于根除幽門螺桿菌，從而減少十二指腸潰瘍的復發。⑦牙源性感染的治療。

克拉霉素的傳統劑型有普通片劑、緩釋片、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑以及分散劑等。貝慶生的研究顯示，克拉霉素注射途徑給藥更能發揮克拉霉素的藥效。鑒于此，美國雅培公司開發了注射用克拉霉素該制劑為克拉霉素的乳糖酸鹽凍干粉針，經稀釋后溶液pH遠遠低于生理pH，因此血管刺激性大。同時由于克拉霉素自身也具有很強的刺激性，因此其在臨床上應用時，頻頻發生化學性靜脈炎，血管痙攣，該不良反應發生率高達92％，此外50％患者因注射部位疼痛而中止給藥，如此低的耐受性只有當臨床上無可替代的藥物時才會應用，目前該制劑已經退市。目前全世界范圍內還沒有克拉霉素的注射劑品種再度上市或處于臨床研究。

但開發克拉霉素注射劑存在兩個問題：第一，克拉霉素本身水溶性差，水中溶解度為1：1000，具有一定的脂溶性；不僅如此，其在油中的溶解度較低也決定了很難將其開發成注射劑；第二，即使通過一定工藝制成普通注射劑，但大都不穩定；且有報道克拉霉素在靜脈滴注時存在極大的刺激性，導致局部疼痛，嚴重者甚至導致靜脈炎。

為了解決以上兩個問題，全世界范圍內的專家學者進行了大量的研究。1994年，?M.W.Love1l等曾報道過一種含有油酸和己酸的低刺激性靜脈注射克拉霉素脂肪乳劑的處方和制備方法，但是因為油酸和己酸的存在限制了其滅菌方法，它只能以0.22μm微孔濾膜無菌過濾的方法滅菌，這一方面影響了乳劑的穩定性，另一方面限制了乳劑的工業化生產和臨床應用的前景。2006年，秦玲浩發表了關于克拉霉素脂肪乳劑研究的論文，秦玲浩解決了克拉霉素溶解性差的問題和克拉霉素注射劑的刺激性問題，但其研究的克拉霉素脂肪乳劑不能耐受常規的熱壓滅菌條件，長期穩定性試驗中藥物降解等原因，無法開發成克拉霉素注射劑品種。2008年，陸巖發表了克拉霉素脂質微球注射劑的論文。論文中作者采用將維生素E做油相，制備克拉霉素脂質微球注射劑。同樣，陸巖解決了克拉霉素本身溶解性問題和克拉霉素的刺激性問題，但是同時帶來了新的問題，維生素E具有劑量限制性心臟毒性；同時，陸巖論文中所述的克拉霉素脂質微球注射液不能經受熱壓滅菌，常溫放置有嚴重的藥物降解等原因，無法將其開發成產品應用于臨床。2011年，Ghobad?Mohammadi等人進行了克拉霉素PLGA納米粒的研究，證實了將克拉霉素制備成納米分散制劑可以降低MIC，提高藥效。但克拉霉素PLGA納米粒的包封率低于80％，并不能滿足克拉霉素注射劑產品的要求。克拉霉素的適應癥多，抗菌譜廣泛，藥效良好。但口服生物利用度有限，僅為50％。當患者感染嚴重尤其是艾滋病患者分支桿菌感染時，為了達到治療目的，口服劑量過高，導致不良反應副作用明顯。故開發克拉霉素注射用品種勢在必行。克拉霉素的油水溶解性均不理想，且由于刺激性強導致靜脈注射時易發生靜脈炎。