[發明專利]一種聚乙二醇與藥物分子結合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410737474.4
• 申請日: 2014-12-05
• 公開（公告）號: CN104473927A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 馮澤旺;王怡;王振國;趙宣
• 申請（專利權）人: 北京鍵凱科技有限公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K47/48;A61P1/10
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 方挺;孟潭

技術領域

本發明涉及聚乙二醇與藥物分子結合物及其制備方法，特別是涉及聚乙二醇與納洛醇活性結合物及其制備方法，以及其在制備聚乙二醇雙納洛醇中的應用。

背景技術

聚乙二醇(PEG)修飾技術是近年來迅速發展起來的一項新型給藥技術，主要應用于注射給藥系統。它是一種將聚乙二醇活化后鏈接到藥物分子或表面的技術。藥物小分子經過聚乙二醇修飾后，具有藥物的水溶性增加、毒性降低等優點。然而，目前制備聚乙二醇與藥物分子的結合物時，往往存在產率過低，后續分離困難的問題，造成制備成本偏高。

納洛酮為純粹的阿片受體拈抗藥，本身無內在活性，但能競爭性拈抗各類阿片受體，對μ受體有很強的親和力。納洛酮生效迅速，拈抗作用強，易透過血腦屏障，解除中樞抑制作用，迅速恢復腦、心、肺等臟器的正常功能，而且不產生嗎啡樣物質的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制作用。

口服納洛酮可阻抑小腸受體，從而減輕阿片引起的便秘副作用，但非專利文獻Oral?naloxone?reverses?opioid-associated?constipation(Meissner?W?et?al，Pain，2000，84(1)：105-109)報道了口服納洛酮后由于顯著的首過作用，生物利用度低。通過聚乙二醇化修飾納洛酮藥物分子可以顯著提高其生物利用度，尼克塔治療公司研究的聚乙二醇化納洛酮產品NKTR-118已于2011年3月進入三期臨床研究。

WO2005058367A1中公開了每個聚乙二醇結合一個納洛酮分子的化合物，其制備過程中包括將NaH加到MEM-納洛酮(C1或C2結構化合物)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在室溫下N₂氣氛中攪拌15分鐘，然后加入端基鹵素取代的聚乙二醇DMF溶液，在N₂下油浴加熱，得到PEG-MEM-納洛酮的α和β立體異構體混合物。然而上述方法產率不高，而且僅能制備得到每個聚乙二醇結合一個納洛酮分子的化合物，無法獲得更高載藥量的結合物分子。

CN103289075A中公開了每個聚乙二醇結構與兩個或多個納洛醇連接的衍生物，其制備方法包括將2個MEM-納洛醇(C1或C2結構化合物)直接與Ms-(OCH₂CH₂)_f-OMs在NaH堿性條件下連接獲得化合物Dα或Dβ。然而上述方法中，制備收率以MEM-納洛醇計僅為20％左右，從而導致價格昂貴的鹽酸納洛酮利用率過低，而且后續的柱分離純化非常困難。

為克服現有技術的缺陷，本發明提供了一種聚乙二醇-藥物分子結合物及采用分步法制備聚乙二醇-藥物分子結合物的方法。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種制備聚乙二醇-藥物分子結合物的方法，解決聚乙二醇與藥物分子結合反應產率過低，后續分離困難的問題。

本發明的另一個目的是提供一種聚乙二醇-藥物分子的活性化合物，能夠進一步用于制備聚乙二醇-藥物分子結合物。

本發明的還有一個目的是通過提高聚乙二醇-多納洛酮結合物的制備產率，達到降低聚乙二醇-多納洛酮結合物的制備成本的目的。

因此，本發明的一方面提供了一種聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，包括：

(1)以HO-CH₂-(CH₂OCH₂)_n-CH₂-OH為反應物制備得到式I的化合物

(2)將藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子與式I所示的化合物在堿性條件下經親核取代反應得到通式II的化合物

其中，n是0-20的整數；

所述的L為離去基團，選自由(-OTs)、(-OMs)、(-OBs)、(-OTf)、-F、-I、-Br和-Cl組成的組；

所述的X₁為第一藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子基團。

在本發明的一個實施方式中，所述的n優選地是1-15的整數；更優選地，n是2-10的整數；更加優選地，n是4-9的整數。

在本發明的一個實施方式中，優選的，所述的L為-Br和-Cl組成的組。更為優選的，所述的L為

在本發明的一個實施方式中，所述的藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子優選為含有-OH的藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子。藥物分子中的羥基能夠通過親核取代反應與式II的化合物連接。