[發明專利]一種聚乙二醇與藥物分子結合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410737474.4
• 申請日: 2014-12-05
• 公開（公告）號: CN104473927A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 馮澤旺;王怡;王振國;趙宣
• 申請（專利權）人: 北京鍵凱科技有限公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K47/48;A61P1/10
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 方挺;孟潭

1.一種聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，包括：(1)以HO-CH₂-(CH₂OCH₂)_n-CH₂-OH為反應物制備得到式I的化合物(2)將藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子與式I所示的化合物在堿性條件下經親核取代反應得到通式Ⅱ的化合物

其中，n是0-20的整數；

所述的L為離去基團，選自由-F、-I、-Br和-Cl組成的組；

所述的X₁為第一藥物分子基團或經保護基團修飾的第一藥物分子基團。

2.權利要求1所述的聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，n是1-15的整數；更優選地，n是2-10的整數；更加優選地，n是4-9的整數。

3.權利要求1-2任一項所述的聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，所述的第一藥物分子或經保護基團修飾的第一藥物分子中含有-OH基團。

4.權利要求3所述的聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，所述的第一藥物分子選自阿片類拮抗劑、羥嗎啡酮、可待因、奧施康定、嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、二乙酰嗎啡、氫嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡及甲二氫嗎啡；所述的阿片類拮抗劑選自納洛酮、N-甲基納洛酮、6-氨基-14-羥基-17-烯丙基諾地索嗎啡、納曲恩哚、環丙甲羥二羥嗎啡酮、N-甲基納曲酮、納布芬、布托啡諾、環唑辛、戊唑辛、納洛芬、納曲恩哚、納曲吲哚、諾丙納托非敏、奧昔啡烷、6-氨基-6-脫氧-納洛酮、戊唑辛、左洛啡烷甲基納曲酮、丁丙諾啡、塞克洛凡、左洛啡烷和納洛芬。

5.權利要求4所述的聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，所述的藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子為：

或者其中MEM為甲氧基乙氧基甲基。

6.權利要求1-5任一項所述的聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)在極性非質子溶劑中進行反應，反應溫度為-20℃～100℃。

7.權利要求1-6任一項所述的聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，所述反應的反應溶劑選自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、丙酮、二氧六環、乙腈、二氯甲烷、氯仿組成的組；更優選地，所述反應的反應溶劑選自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃組成的組；所述反應的反應溫度為-20℃～80℃。

8.權利要求1-7任一項所述的聚乙二醇-藥物分子結合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子與式I化合物加入量按摩爾比為1:1-4，優選的，所述的步驟(2)中藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子與式I化合物加入量按摩爾比為1:1-3，更為優選的所述的藥物分子或經保護基團修飾的藥物分子與式Ⅱ化合物加入量按摩爾比為1:1-2。

9.一種聚乙二醇與納洛醇的活性結合物及其與無機酸或有機酸形成的鹽，其特征在于，所述的活性結合物具有通式Ⅱ結構：

其中，n是0-20的整數，

所述的L為離去基團，選自由-F、-I、-Br和-Cl組成的組；

所述的X₁為第一藥物分子基團或經保護基團修飾的藥物分子基團。

10.權利要求9所述的聚乙二醇-藥物分子結合物及其與無機酸或有機酸形成的鹽，其特征在于，n是1-15的整數；更優選地，n是2-10的整數；更加優選地，n是4-9的整數。

11.權利要求9-10任一項所述的聚乙二醇-藥物分子結合物及其與無機酸或有機酸形成的鹽，其特征在于，所述的藥物分子選自阿片類拮抗劑、羥嗎啡酮、可待因、奧施康定、嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、二乙酰嗎啡、氫嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡及甲二氫嗎啡；所述的阿片類拮抗劑選自納洛酮、N-甲基納洛酮、6-氨基-14-羥基-17-烯丙基諾地索嗎啡、納曲恩哚、環丙甲羥二羥嗎啡酮、N-甲基納曲酮、納布芬、布托啡諾、環唑辛、戊唑辛、納洛芬、納曲恩哚、納曲吲哚、諾丙納托非敏、奧昔啡烷、6-氨基-6-脫氧-納洛酮、戊唑辛、左洛啡烷甲基納曲酮、丁丙諾啡、塞克洛凡、左洛啡烷和納洛芬。