[發明專利]一種將消旋體芳基鄰二醇轉化為手性芳基鄰二醇的方法

有效

• 申請號: 201410735876.0
• 申請日: 2014-12-08
• 公開（公告）號: CN104561136B
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 徐毅;陳穎;陳建波;許林菊;陳晨;邱靜雯;何麗;楊靖文;劉文旖;葉恩侃;方達通;韓微
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: C12P7/22
• 分類號: C12P7/22;C12R1/84
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根;馬文峰

本發明公開一種將消旋體芳基鄰二醇轉化為手性芳基鄰二醇的方法，即首先利用氧化劑在添加β?環糊精的水相體系中控制溫度為60℃進行氧化反應4?12h后，加入堿性物質調pH為7.0，然后將畢赤酵母菌Pichia sp.SIT2014細胞加入，控制溫度為30℃,180rpm進行不對稱還原反應6?48h,所得反應液控制轉速為12000r/min離心分離5min，所得上清液用等體積的乙酸乙酯萃取、干燥、旋轉蒸發后，即得手性芳基鄰二醇；所述畢赤酵母菌Pichia sp.SIT2014,其保藏編號為CGMCC NO.9300。所得到產物手性芳基鄰二醇的產率＞99％，光學純度ee值＞99%。

技術領域

本發明涉及芳基鄰二醇的制備方法，更具體的說是涉及一種將消旋體芳基鄰二醇轉化為手性芳基鄰二醇的方法。

背景技術

光學活性的手性化合物在制藥研究和制造上有極大地需求，手性芳基鄰二醇是合成醫藥和其他具光學活性手性藥物的重要砌塊。手性芳基鄰二醇分子中除含有兩個羥基外,分子中還具有芳環,可以進行一系列的官能團轉化,對其結構進行適當的修飾或改造,可作為一些藥物的先導化合物要比一些手性芳基鄰二醇本身更具有一定的生物活性,因此手性芳基鄰二醇作為理想的手性合成砌塊是許多光學純藥物的重要中間體,同時在農藥、信息素、香料原料、材料等精細化工領域也有廣泛的應用價值。

目前，有很多方法可以應用到手性二醇的制備上，然而一些方法在光學純度以及產率方面存在著問題，或者生產成本高以及產物提取步驟復雜而難以實現工業化。Lee(LeeK,Gibson D T.Stereopecific Dihydroxylation of the Styrene Vinyl Group byPurified Naphthalene Dioxygenase from Pseudomonase sp.Strain NCIB 9816-4.J.Bacteriol.,1996,178:3353-3357.)研究小組用萘雙氧化酶氧化苯乙烯，但所得的產品光學純度較低；Liese(Liese A,Karutz M,Kamphuis J,et al.Enzymatic Resolutionof 1-Phenyl-1,2-ethanediol by Enantioselective Oxidation Overcoming ProductInhibition by Continuous Extraction[J].Biotechnol.Bioeng.1996,51:544-547.)等研究小組利用脫氫酶催化氧化還原反應需要在反應體系中加入輔酶及其輔酶再生循環系統；Bosetti(Bosetti,D.Bianchi,P.Cesti,et al.Enzymatic Resolution of 1,2-diols:comparison between hydrolysis and transesterificationreaction.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1992:2395-2398)等利用脂肪酶不對稱轉酯得到(S)-苯基乙二醇的產率較低，最高只能達到50％。

手性二醇的去消旋化是以外消旋體為底物將其中一種對映體轉化為另一種對映體得到光學純的產物。大多數的微生物的立體選擇性轉化都是屬于去消旋化作用。同時，直接利用微生物全細胞作為生物催化劑催化外消旋體醇備受廣大研究者們的重視。這種方法最大的好處在于在反應體系中無需添加額外的輔酶，有時只需要添加一些廉價的糖類就可以使得細胞內的輔酶得到循環再生，細胞利用自身的氧化還原系統進行轉化，直接對外消旋底物進行作用得到光學純的對映體，在理論上的產率可達到百分之百，且下游的產物分離相對較為簡單方便，同時可降低生產成本。目前存在的問題是找到同時含有兩種對映選擇性互補的氧化酶和還原酶的菌種難度很高，而且每一種菌種能作用的底物譜很有限。

也有中國專利(徐毅，王各，許建和，張伶娜，一種制備手性芳基仲醇的方法，ZL200710042886.9)報道了一種化學-酶法組合去消旋化制備手性芳基仲醇的方法，該方法保護的底物均為1-芳基乙醇，并未涉及到芳基鄰二醇。另外在反應體系中加入底物時需要加入甲醇助溶，而且需要加入還原劑，這顯然不利于環保。