[發明專利]一種硫酸阿托品的制備方法

有效

• 申請號: 201410732815.9
• 申請日: 2014-12-07
• 公開（公告）號: CN104402877A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 李明哲;胡新奇;王心久;丁朝旺
• 申請（專利權）人: 河南豫辰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種抗膽堿藥的制備方法，特別設計一種硫酸阿托品的制備方法。

背景技術

硫酸阿托品，英文名Atropine?sulfate?monohydrate，化學名α-羥甲基苯乙酰基托品醇硫酸鹽一水合物，是一種抗膽堿藥，具有抑制腺體的分泌和擴散瞳孔作用，主要用于治療平滑肌痙攣、胃潰瘍與十二指腸潰瘍病、有機磷農藥中毒、感染性休克等病。

目前，大多數制藥企業均采用α-甲酰基苯乙酸托品酯加硫酸水解后用氯仿溶劑提取，結晶后得到阿托品粗品，然后向阿托品粗品、乙醇的混合溶液中滴加硫酸-乙醇液，回收乙醇后加入丙酮結晶，得到硫酸阿托品的方法制備硫酸阿托品。該方法存在中間體α-甲酰基苯乙酸托品酯在硫酸中水解不完全，單一溶劑中水解效果差的問題，因而制備的硫酸阿托品收率低、成本高。此外，該方法中阿托品粗品成鹽過程中成鹽后經回收溶劑處理后再結晶得到產品，操作太繁瑣，也不利于提高產品的收率。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的不足，提供一種合成路線簡單、操作簡單、收率高、成本低的硫酸阿托品的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案為：一種硫酸阿托品的制備方法，它包括以下步驟：

步驟一、0~10℃條件下向含有α-甲酰基苯乙酸托品酯、醇和氯仿的混合物中分批次加入硼氫化鉀攪拌水解3~5小時；

步驟二、向上述混合物中適量水，分出有機層；

步驟三、對上述有機層進行蒸餾回收氯仿得到淡黃色油狀液體；

步驟四、向黃色油狀液體中加入丙酮進行冷凍結晶得阿托品粗品；

步驟五、-5~10℃條件下，向含有混合溶劑、阿托品粗品的溶液中滴加硫酸調節溶液pH<7；

步驟六、將上述混合物冷凍過夜結晶，過濾、干燥得硫酸阿托品白色晶體。

步驟一所述的醇選自甲醇、乙醇和丙醇中的一種。

步驟一所述的氯仿與醇的體積比為2:1～8:1。

所述的硼氫化鉀與α-甲酰基苯乙酸托品酯的摩爾比為：1：1～5:1。

所述的蒸餾為普通蒸餾或者是減壓蒸餾。

步驟六所述的混合溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的一種與丙酮的混合物。

所述的醇或醚與丙酮的體積比為：0.1～0.4。

所述的溶液pH為4<pH<7。

本發明的有益效果為：本發明解決了傳統工藝中中間體α-甲酰基苯乙酸托品酯在硫酸中水解不完全，單一溶劑中水解效果差，制備的硫酸阿托品收率低、成本高的問題。另外，本發明簡化了阿托品粗品成鹽及后處理步驟，使工藝操作更簡單，大幅提高了硫酸阿托品成品的收率，降低了生產成本。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做詳細說明，而不是限定本發明的保護范圍。

本發明的合成路線如下：

實施例1

向反應瓶中加入甲醇50?ml、氯仿200?ml、α-甲酰基苯乙酸托品酯20?g（0.06?mol）攪拌均勻，冰水浴在0~10℃條件下分三次加入硼氫化鉀5?g（0.09?mol），攪拌水解4小時。向上述混合物中加入200?ml水，分取氯仿機層，水層用氯仿萃取一次后合并至原氯仿層，對氯仿層蒸餾回收氯仿后，冷凍結晶2小時，過濾得到阿托品粗品16.9?g（0.058mol）。

向反應瓶中投入上述阿托品粗品16.9g（0.058mol）、乙醇30?ml、丙酮100?ml，攪拌，冰水浴0~10℃條件下滴加硫酸調溶液PH至5~6，冷凍過夜結晶，過濾，得到硫酸阿托品16.1g（?0.049mol）。

實施例2

向反應瓶中加入甲醇30?ml、氯仿200?ml、α-甲酰基苯乙酸托品酯20?g（0.06?mol）攪拌均勻，冰水浴在0~10℃條件下分三次加入硼氫化鉀6.5?g（0.12?mol），攪拌水解4小時。向上述混合物中加入200?ml水，分取氯仿機層，水層用氯仿萃取一次后合并至原氯仿層，對氯仿層蒸餾回收氯仿后，冷凍結晶2小時，過濾得到阿托品粗品17.1g（0.059mol）。

向反應瓶中投入上述阿托品粗品17.1g（0.059mol）、乙醇30?ml、丙酮150?ml，攪拌，冰水浴0~10℃條件下滴加硫酸調溶液PH至5~6，冷凍過夜結晶，過濾，得到硫酸阿托品16.8g（?0.051mol）。

實施例3