[發明專利]一種大環多胺藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410731812.3
• 申請日: 2014-12-06
• 公開（公告）號: CN105732592A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 仝戰旗;管文珍;馬遠程
• 申請（專利權）人: 北京瑞都醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/4045;A61P31/18;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種大環多胺藥物，具體為帕比司他與普樂沙福生成的辛二酰胺縮合物；本發明還涉及該大環多胺藥物的制備方法。

背景技術

艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是一種能攻擊人體免疫系統的病毒。它把人體免疫系統中最重要的T淋巴細胞作為主要攻擊目標，大量破壞該細胞，使人體喪失免疫功能，因此，人體易于感染各種疾病，并可發生惡性腫瘤，病死率較高。

癌癥是一大類惡性腫瘤的統稱。癌細胞的特點是無限制、無止境地增生，使患者體內的營養物質被大量消耗；癌細胞釋放出多種毒素，使人體產生一系列癥狀；癌細胞還可轉移到全身各處生長繁殖，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發熱以及嚴重的臟器功能受損等等。與之相對的有良性腫瘤，良性腫瘤則容易清除干凈，一般不轉移、不復發，對器官、組織只有擠壓和阻塞作用，但癌癥（惡性腫瘤）還可破壞組織、器官的結構和功能，引起壞死出血合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡。

帕比司他（結構式如下）是一種小分子的組蛋白去乙酰酶（HistoneDeacetylase,HDAC）抑制劑，能阻斷癌癥和與癌癥發生有關的多種病理通路，降低癌細胞的存活，誘導癌細胞的凋亡，作用機制研究表明異羥肟酸為主要的活性位點。同時研究還表明，使用帕比司他可以將艾滋病毒從DNA細胞中形成的“存儲庫”中釋放出來，使其到達細胞表面。病毒一旦來到細胞表面，人體的天然免疫系統就能在被一種“疫苗”激發的情況下將病毒殺死，從而使人體免疫系統永久清除HIV病毒成為可能。

普樂沙福（結構式如下）為CXCR4趨化因子受體抑制劑，可以顯著增加人體外周血中的白細胞數量，提高人體免疫力。研究還表明，普樂沙福能有效擊破胰腺癌細胞外表的保護層，讓人體自身的抗體T細胞突入攻擊癌變組織，其作用機理尚不清楚，該藥物可能用于其他腫瘤和癌癥的治療。

我們在分析構效關系和作用機制的基礎上，設計并合成了一系列化合物，在體外、體內試驗中考察了這些化合物的藥理活性和毒性，并與帕比司他進行比較，結果令人驚奇地發現，給藥4周后裸鼠移植的CWR22前列腺癌細胞被完全清除，這可能與大環多胺端和異羥肟酸端的協同作用有關，新合成的大環多胺化合物顯示了比帕比司他明顯較高的活性，有望成為更強效低毒的治療藥物。

發明內容

本發明的目的是提供一種高活性大環多胺藥物及其制備方法。

為了實現以上目的，本發明一種如下通式的大環多胺化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基，R中的一個或多個氫可被氨基取代。

“烷基”指具有一個到指定數目碳原子的直連或支鏈飽和烴基。例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。

“芳基”指從芳香烴去除一個或多個氫原子所衍生的有機基團。優選的芳基在芳烴中有6-12個碳原子作為環碳原子。

“芳烷基”指衍生自芳基烷的有機基團，其中烷基氫原子被上述定義的芳基取代。

特別的，R為雙羰基結構，具有如下結構：

其中R’為烷基、芳基、芳烷基、烷氨基。

更特別地，R’為己基，結構式如下：

。

上述大環多胺的制備方法，其特征在于：向辛二酰氯的溶液中，緩慢勻速且等速滴加對甲苯磺酰基保護的普樂沙福和帕比司他的溶液，反應完成后經硅膠柱層析純化，使用HBr-HAc溶液脫保護，得到目標化合物。

以上述大環多胺化合物作為有效藥物成分，優選一種或多種賦形劑或載體的混合物，用于治療艾滋病、腫瘤及相關疾病的藥物組合物。

本發明的大環多胺化合物，與帕比司他相比具有以下顯著優勢：

（1）抗艾滋病毒細胞培養試驗表明，具有顯著較高的抗病毒效力和選擇性指數；

（2）抗腫瘤細胞培養試驗表明，其抗腫瘤作用明顯高于帕比司他；

（3）小鼠急性毒性試驗表明，其毒性明顯小于帕比司他；

（4）體內抗腫瘤試驗表明，給藥4周后令人驚奇地發現體內腫瘤細胞被清除。

具體實施方式

以下通過具體實施方式對本發明一種大環多胺藥物及其制備方法作進一步詳細說明。

本發明一種大環多胺及其制備方法，其通式化合物結構式為：