[發(fā)明專利]取代吲哚?2?甲酸的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410729879.3
• 申請日: 2014-12-04
• 公開（公告）號: CN104402795B
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃家興;解曉平
• 申請（專利權(quán)）人: 中國農(nóng)業(yè)大學
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 北京衛(wèi)平智業(yè)專利代理事務(wù)所(普通合伙)11392
• 代理人: 郝亮,董琪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥和農(nóng)藥重要中間體的合成，特別是取代吲哚-2-甲酸的合成方法。屬于有機合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

取代吲哚-2-甲酸醫(yī)藥，農(nóng)藥重要中間體，隨著嘧啶類農(nóng)藥和醫(yī)藥的深入開發(fā)，吲哚-2-甲酸作為中間體得到越來越廣泛的應(yīng)用。因此，針對取代吲哚-2-甲酸的研發(fā)具有重要的意義。

目前關(guān)于取代吲哚-2-甲酸的合成，主要有如下幾種方法：

其一：Hemetersberger反應(yīng)，通過取代苯甲醛與疊氮基乙酸乙酯縮合，再與催化加熱條件下進行關(guān)環(huán)得到取代吲哚-2-甲酸酯，再經(jīng)水解得到酸，該類方法路線簡短，但是原料成本較高，疊氮基底物的反應(yīng)存在操作安全問題。Hemetersberger法合成吲哚-2-甲酸酯的反應(yīng)如下：

其二：以鄰硝基甲苯和草酸二乙酯為起始原料，合成鄰硝基苯丙酮酸乙酯乙醇堿性溶液,再用雷尼鎳催化劑，用催化氫化法合成了吲哚-2-甲酸酯，再經(jīng)水解得到酸，該方法原料簡單，成本較低，但除吲哚-2-甲酸外的其他取代吲哚-2-甲酸之外的其他原料不容易得到，因而應(yīng)用范圍較窄。以鄰硝基甲苯為原料合成吲哚-2-甲酸酯的反應(yīng)如下：

其三：以酸和有機溶劑為反應(yīng)條件，但最常用的方法是多聚磷酸和有機溶劑如甲苯等為反應(yīng)體系進行合成，該方法存在此方法目前存在兩相不能很好的互溶，攪拌困難，后處理麻煩的問題。

Fischer吲哚合成法利用各種酸催化通過重排反應(yīng)得到吲哚環(huán)，多聚磷酸也是已經(jīng)開發(fā)的常用酸，在本例中的取代吲哚-2-甲酸的合成中也有廣泛應(yīng)用。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，單純的使用多聚磷酸，反應(yīng)中存在一定問題。首先是必須使用有機溶劑，因為多聚磷酸非常粘稠，即便在加熱條件下也很難攪拌；反應(yīng)中副產(chǎn)物較多，后處理麻煩，要經(jīng)過洗滌，脫溶劑，重結(jié)晶甚至與柱層析等步驟。盡管也有個別底物反應(yīng)較好，但大部分底物較差。

總的來說，目前的合成方法，工藝流程復(fù)雜，成本相對較高，廢氣、廢水、廢棄物偏多，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種取代吲哚-2-甲酸的合成方法，旨在提供一種原料易得、操作簡便、三廢少、高收率的吲哚-2-甲酸合成方法。該方法采用國內(nèi)易得的取代苯肼鹽酸鹽或苯肼做原料，經(jīng)過與丙酮酸乙酯縮合成腙，經(jīng)混酸條件下關(guān)環(huán)、水解成酸，高收率的合成較高含量的取代吲哚-2-甲酸。

本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案實現(xiàn)：

取代吲哚-2-甲酸的結(jié)構(gòu)式如下：

式中R選自氟、氯、溴、三氟甲基。

其合成路線為：

一種取代吲哚-2-甲酸的合成方法，包括如下步驟：

步驟一，縮合成腙：以取代苯肼或苯肼鹽酸鹽與丙酮酸乙酯為原料加入溶劑中，加熱混合后在溫度為50～80℃條件下回流，3～5小時監(jiān)測反應(yīng)完畢，脫溶劑后，用乙醇水溶液重結(jié)晶，過濾，得到淺黃色晶體苯腙。

所述步驟一中，丙酮酸乙酯的用量是與取代苯肼或苯肼鹽酸鹽等物質(zhì)的量；

所述步驟一中，溶劑為乙醇或甲醇水溶液，其用量是原料的3～8倍。

所述步驟一中，原料是取代苯肼時，反應(yīng)中可加入少量醋酸或?qū)妆交撬岬却呋?/p>

所述步驟一中，反應(yīng)溫度優(yōu)選在70～80℃的溫度范圍內(nèi)進行。

所述步驟一中，用為70％乙醇水溶液重結(jié)晶。

步驟二，吲哚合環(huán)：攪拌下將多聚磷酸和磷酸混合，加熱到50～110℃的條件下，分批加入取代苯腙，控制溫度70～120℃范圍，在0.5～1.5小時內(nèi)加完苯腙后，繼續(xù)控溫反應(yīng)10～40分鐘，傾入冰水混合物中，冷卻，過濾烘干，得到淺黃色固體產(chǎn)物取代吲哚-2-甲酸乙酯。

所述步驟二中，多聚磷酸與磷酸的比例為5:1～1:5優(yōu)選在2:1～1:2比例進行。

所述步驟二中，攪拌加熱優(yōu)選在60～120℃的溫度范圍內(nèi)進行。

所述步驟二中，多聚磷酸和磷酸混合物的用量為苯腙的5～20倍，尤其是8～15倍，最好是10～12倍。

步驟三，水解成酸：將取代吲哚-2-甲酸乙酯，在氫氧化鈉溶液中加熱回流0.5～1小時，冷卻到20～60℃滴加鹽酸酸化到pH值3～4，充分冷卻，過濾烘干得到產(chǎn)物取代吲哚-2-甲酸。