[發(fā)明專(zhuān)利]一種中空型藥物微載體及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410728963.3
• 申請(qǐng)日: 2014-12-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104523601A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賀曉凌;李加全;王寧;趙宇新;徐磊;王亞芳;陳莉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/16
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/16;A61K31/56;A61K47/48;A61P1/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子材料及技術(shù)，特別涉及一種中空型藥物微載體及其制備方法。

背景技術(shù)

聚合物中空微球由于其特殊的中空結(jié)構(gòu)而具有特殊的膠體和物理化學(xué)性質(zhì)，可廣泛應(yīng)用于微反應(yīng)器、藥物的包封與控釋、催化劑載體、光子晶體等方面。同實(shí)心乳膠粒子相比，中空微球由于其內(nèi)部具有中空結(jié)構(gòu)，可以直接封裝活性物質(zhì)，具有密度低、比表面積大、表面滲透能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。以聚合物中空微球作為藥物載體，既可保護(hù)藥物活性，又可控制藥物的釋放速率，已廣泛應(yīng)用于藥物輸送系統(tǒng)。傳統(tǒng)的給藥方式，在給藥初期，藥物在血液或體內(nèi)濃度很大，有時(shí)超過(guò)病人的藥物最高耐受力，會(huì)產(chǎn)生很大毒副作用，并且藥物在人體內(nèi)的濃度只能維持很短時(shí)間，而多次給藥又會(huì)給病人造成極大困擾，因此，開(kāi)發(fā)能夠緩慢釋藥和控制釋藥的藥物載體具有極高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，藥物載體可以保持藥物的定量持續(xù)釋放，維持其在血液中的相對(duì)穩(wěn)定，減少給藥次數(shù)和用量，提高藥物生物利用度，降低藥物對(duì)胃腸道的毒副作用。目前開(kāi)發(fā)多功能藥物載體已成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)，PNIPAAm(聚異丙基丙烯酰胺)因其獨(dú)特的溫度響應(yīng)性得到廣泛應(yīng)用，它的體積相轉(zhuǎn)變溫度(VPTT≈32℃)接近人體生理溫度，在低溫下該材料溶脹可以包封藥物，當(dāng)溫度高于相轉(zhuǎn)變溫度，分子鏈?zhǔn)湛s，可以擠出藥物。甘草次酸(GA)存在于甘草的根、莖部，脂質(zhì)體經(jīng)甘草次酸修飾后具有良好的趨肝性和肝細(xì)胞靶向性。甘草次酸肝靶向性多用于靶向給藥方面，靶向給藥可以使藥物直接到達(dá)病灶部位，避免了藥物對(duì)健康組織的毒副作用。

綜上所述，本發(fā)明開(kāi)發(fā)一種具有溫度響應(yīng)性的靶向藥物載體，該材料具有多功能性，通過(guò)將其制備成中空微球，可通過(guò)內(nèi)部的空腔提高藥物載藥量和包封率，還可以通過(guò)GA的肝靶向性實(shí)現(xiàn)靶向給藥，通過(guò)PNIPAAm的溫度響應(yīng)性實(shí)現(xiàn)智能釋藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種中空型藥物載體，該中空微球可包封藥物，具有肝靶向性，可控制藥物釋放，溫度響應(yīng)范圍為20℃～37℃，粒徑在500～800nm。本發(fā)明中空型藥物載體可由以下方法制得：

(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制備

將2～3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于150～200mL異丙醇，升溫至50～80℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將0.1～0.3g偶氮二異丁腈(AIBN)溶于10～30克苯乙烯(St)單體，充分機(jī)械攪拌，加入上述溶液，恒溫反應(yīng)20～30h，經(jīng)醇、水多次洗滌，干燥后得PS微球。

(2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備

將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至-10℃，加入1～3g?DCC，攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質(zhì)量比為3～5∶1g，溶液濃度為0.1～0.5g/mL，在-10℃下繼續(xù)攪拌2～4h，然后在不高于20℃的室溫下攪拌15～20h，濾去二環(huán)己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無(wú)水乙醚中，靜置過(guò)夜，得到白色沉淀，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)。將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.05～0.1g/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為1∶20～40mol，混合液在50℃～80℃下反應(yīng)20～30h后，減壓蒸餾至無(wú)餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類(lèi)衍生物(GA-NH₂)。將GA-NH₂溶于DMF中，溶液濃度為0.1～0.5g/mL，加入AAc，GA-NH₂與AAc質(zhì)量比為4～6∶1g，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入0.01～0.03g?sulfo-NHS活化劑和0.05～0.1g?EDC縮合劑，室溫下反應(yīng)20～30h，過(guò)濾，將反應(yīng)后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過(guò)夜，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA)。

(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制備