[發明專利]一種中空型藥物微載體及其制備方法

在審

• 申請號: 201410728963.3
• 申請日: 2014-12-02
• 公開（公告）號: CN104523601A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 賀曉凌;李加全;王寧;趙宇新;徐磊;王亞芳;陳莉
• 申請（專利權）人: 天津工業大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/56;A61K47/48;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種中空型藥物微載體，可包封藥物，具有肝靶向性，可控制藥物釋放，溫度響應范圍為20℃～37℃，粒徑在500～800nm，所述中空型藥物載體可由以下方法制得：

(1)聚苯乙烯(PS)微球模板的制備

將2～3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于150～200mL異丙醇，升溫至50～80℃，氮氣保護，將0.1～0.3g偶氮二異丁腈(AIBN)溶于10～30克苯乙烯(St)單體，充分機械攪拌，加入上述溶液，恒溫反應20～30h，經醇、水多次洗滌，干燥后得PS微球；

(2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備

將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至-10℃，加入1～3g?DCC，攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質量比為3～5∶1g，溶液濃度為0.1～0.5g/mL，在-10℃下繼續攪拌2～4h，然后在不高于20℃的室溫下攪拌15～20h，濾去二環己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無水乙醚中，靜置過夜，得到白色沉淀，過濾，用無水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)。將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.05～0.1g/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為1∶20～40mol，混合液在50℃～80℃下反應20～30h后，減壓蒸餾至無餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產生，過濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類衍生物(GA-NH₂)。將GA-NH₂溶于DMF中，溶液濃度為0.1～0.5g/mL，加入AAc，GA-NH₂與AAc質量比為4～6∶1g，用氮氣保護，再加入0.01～0.03g?sulfo-NHS活化劑和0.05～0.1g?EDC縮合劑，室溫下反應20～30h，過濾，將反應后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過夜，出現白色沉淀，過濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA)；

(3)P(NIPAAm-co-GAA)中空微球的制備

稱取固含量為1～5％的PS分散液10～30mL，含0.1～0.5g?NaSS(對苯乙烯磺酸鈉)，將質量比為1∶9～1∶1的GAA單體和NIPAAm單體、0.1～0.5g?MBAA，0.01～0.02g?AIBN，溶于10mL～30mL無水乙醇，加入到上述溶液，以恒定轉速攪拌，在氮氣氛圍70℃下聚合12～24h，產物經二次水多次洗滌，將洗滌后樣品分散于二次水中透析一周，透析后的樣品經冷凍干燥，得PS/P(NIPAAm-co-GAA)復合微球，稱取0.1～0.5gPS/P(NIPAAm-co-GAA)復合微球加入到20～50mL甲苯中，分散液震蕩過夜，經多次離心洗滌后得到P(NIPAAm-co-GAA)中空微球。

2.根據權利要求1所述的中空型藥物微載體，可包封藥物，具有肝靶向性，可控制藥物釋放，溫度響應范圍為20℃～37℃，粒徑在500～800nm。