[發明專利]一種阿比特龍乙酸酯的制備方法

在審

• 申請號: 201410720167.5
• 申請日: 2014-12-02
• 公開（公告）號: CN105713063A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 冉勇;陳琳;鐘齊昌
• 申請（專利權）人: 重慶安格龍翔醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 韓紹興

技術領域

本發明涉及一種制備阿比特龍乙酸酯的方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

阿比特龍乙酸酯(Abirateroneacetate，化學名為17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯)是由美國centocoroftho公司開發的一種口服有效的雄激素生物合成抑制劑；其結構如下：

研究表明，阿比特龍乙酸酯與潑尼松(Prednisone)聯用可以用于對傳統激素治療耐藥的轉移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特異性抗原水平，也有助于縮小腫瘤，可延長晚期前列腺癌癥患者的生命。有研究表明，用于抵抗性晚期轉移性前列腺癌癥患者在進行化療前使用有療效。

目前關于阿比特龍乙酸酯的制備方法有以下幾種：

世界專利WO9509178中，通過去氫表雄酮的成腙和碘代、與二乙基(3-吡啶基)硼烷發生偶聯反應和乙酰化反應制得阿比特龍乙酸酯。但由于該路線中的偶聯反應時間較長，能耗較高，反應時間久后產物變雜，且二乙基(3-吡啶基)硼烷價格昂貴，阻礙了大規模生產。

專利US5604213中，利用醋酸去氫表雄酮與三氟甲磺酸酐反應制得活性磺酸酯，活性磺酸酯再與二乙基-3-吡啶硼烷發生偶聯反應制得阿比特龍乙酸酯。該路線中制備活性磺酸酯的過程中，原料始終反應不完全，且需要利用到H-NMR監控，且二乙基-3-吡啶硼烷價格昂貴，不利于工業化生產。

在中國專利CN201210078438.2中，利用醋酸去氫表雄酮成腙，碘代后與吡啶鋅試劑制備得到阿比特龍乙酸酯，該路線中，制備吡啶鋅試劑操作復雜，且反應條件苛刻，需要超低溫(-78℃)，無水無氧。不利于工業化生產。

綜上所述，目前公開的文獻報道中所涉及的阿比特龍乙酸酯的合成路線，路線長，成本高，收率低，三廢方面存在很大問題，尤其是如何提高化學選擇性以及提純，對于阿比特龍乙酸酯原料藥的經濟技術發展具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的在于提供一種新的阿比特龍乙酸酯的制備方法，該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，質量可控，適合工業化生產。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：

一種阿比特龍乙酸酯的制備方法，包括如下步驟：

a)醋酸去氫表雄酮和3-氯吡啶格氏試劑在乙醚為溶劑時，發生縮合反應，經過脫水制得阿比特龍乙酸酯粗品；

B)阿比特龍乙酸酯粗品在甲醇做溶劑，堿性條件下水解，制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；

c)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇重結晶；

d)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇與乙酰氯反應制得阿比特龍乙酸酯。

所述步驟a)反應的原料醋酸去氫表雄酮和3-氯吡啶格氏試劑的投料摩爾比為1∶1-2，優選1∶1.0-1.1。

所述步驟a)反應的溫度為-10℃～20℃，優選0℃。

所述步驟a)脫水使用的脫水劑以伯吉斯試劑為佳。

所述步驟b)堿性條件下水解的堿性為無機堿，優選碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，優選氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰。

所述步驟c)的重結晶溶劑為異丙醇。

所述步驟d)的溶劑為二氯甲烷。

具體的說，

一種阿比特龍乙酸酯的制備方法，采用如下步驟：

將醋酸去氫表雄酮溶于溶劑乙醚中，降溫至0℃，滴加3-溴吡啶格氏試劑滴畢，升至室溫反應18h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，除掉溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合并有機層，除掉二氯甲烷，制得阿比特龍乙酸酯粗品；

將阿比特龍乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液，室溫反應2h后過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；

17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇用異丙醇重結晶；

將重結晶后的17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇加入二氯甲烷中，加入適量三乙胺，在加入乙酰氯，升溫回流反應，反應完畢，加水淬滅反應，分液，用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用正庚烷打漿，過濾，干燥，即得。

技術效果：