[發(fā)明專利]炔基多臂聚乙二醇衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410720070.4
• 申請日: 2014-12-02
• 公開（公告）號: CN104448296B
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林美娜;陳曉萌
• 申請（專利權(quán)）人: 北京鍵凱科技股份有限公司
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/60;A61K9/06;A61K31/4745;A61K31/137
• 代理公司: 北京布瑞知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11505
• 代理人: 楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種聚乙二醇活性衍生物，尤其是涉及一種具有炔基端基的多臂聚乙二醇活性衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

聚乙二醇是一種用途極為廣泛的聚醚高分子化合物，它可應(yīng)用于醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、化工等眾多領(lǐng)域。聚乙二醇能夠溶解于水和許多溶劑中，且該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用。

在聚乙二醇的應(yīng)用中，端基起著決定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。聚乙二醇高分子鏈段不僅局限于端羥基，通過引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以極大地拓寬聚乙二醇的應(yīng)用范圍，使它在有機(jī)合成、多肽合成、高分子合成及藥物的緩釋控釋、靶向施藥等多方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。

聚乙二醇活性衍生物在很多文獻(xiàn)中均有報(bào)道。

專利文獻(xiàn)US5672662描述了制備端基為丙酸和丁酸的線形聚乙二醇以及它們的N-羥基丁二酰亞胺酯。

專利文獻(xiàn)US5643575描述了一種U形結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物。

非專利文獻(xiàn)“端炔基聚乙二醇的合成及固化”(火炸藥學(xué)報(bào)，2010年12月，第33卷第6期)描述了一種端炔基聚乙二醇的合成方法，包括以聚乙二醇400和丙炔溴為原料，四氫呋喃為溶劑，在催化劑叔丁醇鉀存在下反應(yīng)得到產(chǎn)物，然而該方法制備得到的聚合物中為直鏈聚乙二醇，并且最多引入兩個(gè)端炔基，無法引入其它活性基團(tuán)。

專利WO2011075953A1描述一種由寡聚季戊四醇作為引發(fā)劑聚合環(huán)氧乙烷形成的新型的具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇，其端基活性集團(tuán)選自：羥基、氨基、巰基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和馬來亞酰胺基，其未公開端基活性基團(tuán)可以為炔基。

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供了一種炔基多臂聚乙二醇活性衍生物及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明一個(gè)目的是提供一種炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，與直鏈型聚乙二醇相比，多臂聚乙二醇具有多個(gè)端基，進(jìn)而具有多個(gè)功能基團(tuán)的引入點(diǎn)、可以負(fù)載多個(gè)不同的活性端基，解決聚乙二醇端基炔基衍生物使用靈活性不佳、應(yīng)用范圍較小的問題。

本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種多臂聚乙二醇-炔基活性衍生物，能夠與其它種類的聚合物反應(yīng)，用于凝膠的制備，并能夠降低反應(yīng)形成的條件、縮短凝膠形成的時(shí)間。

本發(fā)明還一個(gè)目的是提供一系列不同結(jié)構(gòu)的多臂聚乙二醇-炔基活性衍生物，解決了多臂聚乙二醇-炔基活性衍生物形成的凝膠時(shí)無法對活性成分釋放速度進(jìn)行控制的問題。

本發(fā)明的一方面提供了一種炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式Ⅰ的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的另一方面提供了一種炔基多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式ⅩⅧ的結(jié)構(gòu)：

其中：

PEG為相同或不同的-(CH₂CH₂O)_m-，m是平均值為3-250的整數(shù)；

l為≧1的整數(shù)；

X₁，X₂，X₃，X₄是連接基團(tuán)，可以相同或者不同，獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組選自C_1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基組成的組；

F₁，F(xiàn)₂，F(xiàn)₃，F(xiàn)₄是端基基團(tuán)，可以相同或者不同，獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組：

-NH₂、-COOH、-OCH3、

并且F₁，F(xiàn)₂，F(xiàn)₃，F(xiàn)₄至少有一個(gè)為

在本發(fā)明所述的炔基多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式ⅩⅧ中，m平均值優(yōu)選為18-150的整數(shù)，更優(yōu)選為m平均值為18-75的整數(shù)。

在本發(fā)明所述的炔基多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式ⅩⅧ中，l優(yōu)選為≥1且≤10的整數(shù)，更優(yōu)選l為≥1且≤6的整數(shù)，尤其優(yōu)選l為≥1且≤4的整數(shù)，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，所述的l可以優(yōu)選為1、2、3、4、5或6。