[發(fā)明專利]炔基多臂聚乙二醇衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410720070.4
• 申請(qǐng)日: 2014-12-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104448296B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林美娜;陳曉萌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京鍵凱科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C08G65/48
• 分類號(hào): C08G65/48;A61K47/60;A61K9/06;A61K31/4745;A61K31/137
• 代理公司: 北京布瑞知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11505
• 代理人: 楊晞

1.一種炔基多臂聚乙二醇活性衍生物的制備方法，其特征在于，包括：

將多臂聚乙二醇-端基羥基-端基乙酸甲酯溶于溶劑中，加入氫化鈉室溫反應(yīng)后，加入溴丙炔和碘化鉀反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯；將多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物；

或者，將多臂聚乙二醇-端基羥基-端基乙酸甲酯溶于溶劑中，加入氫化鈉室溫反應(yīng)后，加入溴丙炔和碘化鉀反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯；將多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物；將聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物溶于溶劑中，加入N-羥基琥珀酰亞胺和N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)得多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸NHS酯；

或者，將多臂聚乙二醇-端基羥基-端基乙酸甲酯溶于溶劑中，加入氫化鈉室溫反應(yīng)后，加入溴丙炔和碘化鉀反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯；將多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物；將聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物溶于溶劑中，加入N-羥基琥珀酰亞胺和N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)后，再加入馬來(lái)酰亞乙二胺反應(yīng)，得多臂聚乙二醇-端基丙炔-端基乙酸MAL酯；

或者，將多臂聚乙二醇-端基乙酸-端基乙胺溶于溶劑中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)得多臂聚乙二醇-乙酸- Boc酰胺；反應(yīng)后將多臂聚乙二醇-乙酸- Boc酰胺和N-羥基琥珀酰亞胺溶于溶劑中，加入N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)后，再加入炔丙胺反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-炔基- Boc酰胺；將上述多臂聚乙二醇-炔基- Boc酰胺溶于溶劑中，加入三氟乙酸反應(yīng)，得多臂聚乙二醇-端基炔基-端基乙胺；

或者，將多臂聚乙二醇-端基乙酸-端基乙胺溶于溶劑中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)得多臂聚乙二醇-乙酸- Boc酰胺；反應(yīng)后將多臂聚乙二醇-乙酸- Boc酰胺和N-羥基琥珀酰亞胺溶于溶劑中，加入N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)后，再加入炔丙胺反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-炔基- Boc酰胺；將上述多臂聚乙二醇-炔基- Boc酰胺溶于溶劑中，加入三氟乙酸反應(yīng)，得多臂聚乙二醇-端基炔基-端基乙胺；將多臂聚乙二醇-端基炔基-端基乙胺溶于溶劑中，加入3-馬來(lái)酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-端基炔基-端基乙胺MAL；

所述炔基多臂聚乙二醇活性衍生物具有如下通式結(jié)構(gòu)：

Ⅲ，

或者Ⅳ，

或者Ⅴ，

或者Ⅵ，

或者Ⅶ，

或者Ⅷ，

或者Ⅸ，

或者Ⅹ，

或者Ⅺ，

或者Ⅻ，

或者ⅩⅢ，

或者ⅩⅣ，

或者ⅩⅤ，

或者ⅩⅥ，

或者ⅩⅦ，

其中：

PEG為相同或不同的-(CH₂CH₂O)_m-；m是平均值為3-250的整數(shù)

l為≧1的整數(shù)；

X₁選自-(CH₂)_i-、-(CH₂)_iNHCO(CH₂)_j-、-(CH₂)_iCONH(CH₂)_j-、-(CH₂)_iNH-、-(CH₂)_iOCOO-、-(CH₂)_iOCONH-、-(CH₂)_iNHCOO-、-(CH₂)_iNHCONH-、-OC(CH₂)_iCOO-、-(CH₂)_iCOO-、-(CH₂)_iCONH-、-(CH₂)_iCOO-組成的組；X₁中i為1-10的整數(shù)，j為1-10的整數(shù)；

k為1-10的整數(shù)。