[發明專利]基于聚乙二醇化聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態成像造影劑的制備方法

在審

• 申請號: 201410717554.3
• 申請日: 2014-12-01
• 公開（公告）號: CN105617412A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 趙晉華;趙凌舟;史向陽;溫詩輝
• 申請（專利權）人: 上海交通大學附屬第一人民醫院;東華大學
• 主分類號: A61K51/06
• 分類號: A61K51/06;A61K49/04;A61K103/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于醫學SPECT/CT雙模態成像造影劑的制備領域，特別涉及基于聚乙二醇化 聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態成像造影劑的制備方法。

背景技術

現有技術公開了核醫學影像技術已成為使得體內的生理、生化過程的實時監控的新的 成像技術，核醫學影像利用放射性核素標記的顯像劑或放射性藥物引入生物體內，從而使 得體內的生理、生化過程的實時監控成為可能。與傳統的形態學成像方法(B超、X-射線 計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像、X射線攝片)相比，其具有突出的功能成像優勢， 尤其在臨床診治疾病技術中，可以實時監控反映代謝及功能變化、臟器或組織的血流變化、 特定受體密度及活性變化等。核醫學影像利用SPECT或PET顯像設備接收放射性核素顯 像劑或藥物發出的射線，可以監測造影劑參與生物體內生理生化以及代謝方面的功能信 息，并獲得定性、定量及定位的臨床疾病診治結果。但同時核醫學成像空間分辨率低，無 法明確定位影像解剖學位置，因此需要形態學成像方法的輔助。隨著技術的不斷進步， PET/CT及SPECT/CT技術以及儀器的出現成功地解決了這一問題。通過SPECT/CT檢查， 能同時獲得體內CT的解剖診斷信息和SPECT的功能代謝信息的圖像融合與診斷效能倍 增。因此，與單獨的CT或SPECT相比，SPECT/CT在疾病診斷以及預后評價等方面都 更加具有臨床應用意義。

盡管SPECT/CT雙模態影像儀器已經廣泛用于疾病診斷，但是相應的雙模態成像造影 劑的研制應用還沒有得到足夠的重視，使得CT成像僅僅用于提供SPECT信號的解剖學定 位信息。雖然多種CT和SPECT成像造影劑的聯合應用可以完成各自的造影成像，但是兩 種造影劑探針的使用，不僅給臨床應用造成了極大的不便，也會增加造影劑對患者的毒副 作用，同時還存在造影劑之間難以協調，出現不同的體內分布過程，影響雙模態成像效果。 因此，一種能夠完成SPECT/CT雙模態成像造影診斷的多功能造影劑體系，將會極大地提 高疾病診斷的靈敏度與準確度，提供更加豐富的體內生理生化信息，并減輕對患者造成的 痛苦和毒副作用，拓寬其在臨床中的應用。

聚乙烯亞胺(PEI)由于其合成工藝簡單，并可以在工業生產中大量得到，因此在各 個領域都得到了廣泛的應用。雖然表面眾多的氨基官能團，使得PEI具有生物毒性，但是 其氨基可以用作納米材料合成的穩定劑，修飾劑以及基因轉染載體，是制備高分子成像造 影劑的優良載體材料。另外通過簡單的聚乙二醇化或者乙酰化修飾即可以顯著提高其生物 相容性和血液循環時間，滿足各種生物醫學應用要求。因為PEI可以作為多功能載體材料， 在表面修飾功能化基團，并包裹無機納米顆粒，實現多功能的整合，形成多功能納米探針， 滿足臨床應用的要求。因此利用PEI為載體制備SPECT/CT雙模態造影劑將可以滿足臨床 應用的需求，同時根據PEI表面的可修飾性，進行不同表面修飾實現不同的體內組織器官 成像。

檢索國內外有關SPECT/CT雙模態造影劑方面的文獻和專利結果表明：目前，尚未見 有基于聚乙二醇化PEI的包裹金納米顆粒螯合^99mTc的SPECT/CT造影劑的制備與應用的 報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷與不足，提供一種用聚乙二醇化PEI載體材料 負載^99mTc螯合物并包裹金納米顆粒作為SPECT/CT雙模態成像造影劑，以達到體內不同 組織器官的雙模態成像造影效果。

本發明采用的主要技術方案是，利用聚乙二醇化PEI作為載體材料，通過共價鍵將 ^99mTc螯合劑連接在其表面，并通過原位合成的方法在PEI包裹金納米顆粒，以達到較好的 組織器官雙模態成像效果。

本發明的制備過程為常溫常壓、易于操作、具有良好的實用價值。

具體的，本發明的基于聚乙二醇化聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態成 像造影劑的制備方法，其包括步驟：

(1)將^99mTc螯合劑二乙三胺五乙酸(DTPA)和聚乙二醇修飾于聚乙烯亞胺(PEI) 表面，制備PEI-DPTA-mPEG；

(2)以上述功能化PEI為穩定劑合成PEI包裹的金納米顆粒，并將其表面剩余氨基 乙酰化或者羥基化得到不同表面修飾的納米顆粒(Au-AcPENPs和Au-GlyPENPs)；