[發(fā)明專利]基于聚乙二醇化聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態(tài)成像造影劑的制備方法

在審

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• 申請日: 2014-12-01
• 公開（公告）號: CN105617412A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設計）人: 趙晉華;趙凌舟;史向陽;溫詩輝
• 申請（專利權）人: 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院;東華大學
• 主分類號: A61K51/06
• 分類號: A61K51/06;A61K49/04;A61K103/10
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)學SPECT/CT雙模態(tài)成像造影劑的制備領域，特別涉及基于聚乙二醇化 聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態(tài)成像造影劑的制備方法。

背景技術

現(xiàn)有技術公開了核醫(yī)學影像技術已成為使得體內(nèi)的生理、生化過程的實時監(jiān)控的新的 成像技術，核醫(yī)學影像利用放射性核素標記的顯像劑或放射性藥物引入生物體內(nèi)，從而使 得體內(nèi)的生理、生化過程的實時監(jiān)控成為可能。與傳統(tǒng)的形態(tài)學成像方法(B超、X-射線 計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像、X射線攝片)相比，其具有突出的功能成像優(yōu)勢， 尤其在臨床診治疾病技術中，可以實時監(jiān)控反映代謝及功能變化、臟器或組織的血流變化、 特定受體密度及活性變化等。核醫(yī)學影像利用SPECT或PET顯像設備接收放射性核素顯 像劑或藥物發(fā)出的射線，可以監(jiān)測造影劑參與生物體內(nèi)生理生化以及代謝方面的功能信 息，并獲得定性、定量及定位的臨床疾病診治結果。但同時核醫(yī)學成像空間分辨率低，無 法明確定位影像解剖學位置，因此需要形態(tài)學成像方法的輔助。隨著技術的不斷進步， PET/CT及SPECT/CT技術以及儀器的出現(xiàn)成功地解決了這一問題。通過SPECT/CT檢查， 能同時獲得體內(nèi)CT的解剖診斷信息和SPECT的功能代謝信息的圖像融合與診斷效能倍 增。因此，與單獨的CT或SPECT相比，SPECT/CT在疾病診斷以及預后評價等方面都 更加具有臨床應用意義。

盡管SPECT/CT雙模態(tài)影像儀器已經(jīng)廣泛用于疾病診斷，但是相應的雙模態(tài)成像造影 劑的研制應用還沒有得到足夠的重視，使得CT成像僅僅用于提供SPECT信號的解剖學定 位信息。雖然多種CT和SPECT成像造影劑的聯(lián)合應用可以完成各自的造影成像，但是兩 種造影劑探針的使用，不僅給臨床應用造成了極大的不便，也會增加造影劑對患者的毒副 作用，同時還存在造影劑之間難以協(xié)調(diào)，出現(xiàn)不同的體內(nèi)分布過程，影響雙模態(tài)成像效果。 因此，一種能夠完成SPECT/CT雙模態(tài)成像造影診斷的多功能造影劑體系，將會極大地提 高疾病診斷的靈敏度與準確度，提供更加豐富的體內(nèi)生理生化信息，并減輕對患者造成的 痛苦和毒副作用，拓寬其在臨床中的應用。

聚乙烯亞胺(PEI)由于其合成工藝簡單，并可以在工業(yè)生產(chǎn)中大量得到，因此在各 個領域都得到了廣泛的應用。雖然表面眾多的氨基官能團，使得PEI具有生物毒性，但是 其氨基可以用作納米材料合成的穩(wěn)定劑，修飾劑以及基因轉染載體，是制備高分子成像造 影劑的優(yōu)良載體材料。另外通過簡單的聚乙二醇化或者乙酰化修飾即可以顯著提高其生物 相容性和血液循環(huán)時間，滿足各種生物醫(yī)學應用要求。因為PEI可以作為多功能載體材料， 在表面修飾功能化基團，并包裹無機納米顆粒，實現(xiàn)多功能的整合，形成多功能納米探針， 滿足臨床應用的要求。因此利用PEI為載體制備SPECT/CT雙模態(tài)造影劑將可以滿足臨床 應用的需求，同時根據(jù)PEI表面的可修飾性，進行不同表面修飾實現(xiàn)不同的體內(nèi)組織器官 成像。

檢索國內(nèi)外有關SPECT/CT雙模態(tài)造影劑方面的文獻和專利結果表明：目前，尚未見 有基于聚乙二醇化PEI的包裹金納米顆粒螯合^99mTc的SPECT/CT造影劑的制備與應用的 報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺陷與不足，提供一種用聚乙二醇化PEI載體材料 負載^99mTc螯合物并包裹金納米顆粒作為SPECT/CT雙模態(tài)成像造影劑，以達到體內(nèi)不同 組織器官的雙模態(tài)成像造影效果。

本發(fā)明采用的主要技術方案是，利用聚乙二醇化PEI作為載體材料，通過共價鍵將 ^99mTc螯合劑連接在其表面，并通過原位合成的方法在PEI包裹金納米顆粒，以達到較好的 組織器官雙模態(tài)成像效果。

本發(fā)明的制備過程為常溫常壓、易于操作、具有良好的實用價值。

具體的，本發(fā)明的基于聚乙二醇化聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態(tài)成 像造影劑的制備方法，其包括步驟：

(1)將^99mTc螯合劑二乙三胺五乙酸(DTPA)和聚乙二醇修飾于聚乙烯亞胺(PEI) 表面，制備PEI-DPTA-mPEG；

(2)以上述功能化PEI為穩(wěn)定劑合成PEI包裹的金納米顆粒，并將其表面剩余氨基 乙酰化或者羥基化得到不同表面修飾的納米顆粒(Au-AcPENPs和Au-GlyPENPs)；