[發明專利]基于聚乙二醇化聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態成像造影劑的制備方法

在審

• 申請號: 201410717554.3
• 申請日: 2014-12-01
• 公開（公告）號: CN105617412A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 趙晉華;趙凌舟;史向陽;溫詩輝
• 申請（專利權）人: 上海交通大學附屬第一人民醫院;東華大學
• 主分類號: A61K51/06
• 分類號: A61K51/06;A61K49/04;A61K103/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

1.基于聚乙二醇化聚乙烯亞胺的不同表面修飾的SPECT/CT雙模態成像造影劑的制備方 法，其特征在于，該造影劑以聚乙二醇化修飾的聚乙烯亞胺(PEI)作為高分子載體材料， 通過共價鍵將^99mTc螯合劑二乙三胺五乙酸連接在其表面，并通過原位合成的方法包裹金 納米顆粒：其包括以下步驟：

(1)將^99mTc螯合劑二乙三胺五乙酸(DTPA)和聚乙二醇修飾于PEI表面，制備 PEI-DPTA-mPEG；

(2)以制得的功能化PEI為穩定劑合成PEI包裹的金納米顆粒，并將表面剩余氨基 乙酰化或者羥基化制得不同表面修飾的納米顆粒(Au-AcPENPs和Au-GlyPENPs)；

(3)標記^99mTc，制備得到螯合核素^99mTc功能化PEI的包裹金納米粒子(^99mTc-Au-Ac PENPs和^99mTc-Au-GlyPENPs)。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)中：將PEI溶解在水 中，并逐滴加入二乙三胺五乙酸環酸酐(cDTPAA)的水溶液，在室溫下攪拌反應6-8h 得到PEI-DTPA，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)活化后的 mPEG-COOH，攪拌反應24-52h，得到功能化PEI(PEI-DTPA-mPEG)溶液；

其中的PEI和cDTPAA的摩爾比為1:4-12；

其中的mPEG-COOH和EDC的摩爾比為1:10-16，活化時間為1-3h；

其中的PEI-DTPA和mPEG-COOH的摩爾比為1:12-26。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中：在步驟(1)制 得的PEI-DTPA-mPEG溶液中加入氯金酸溶液攪拌10-20min，再加入硼氫化鈉溶液，攪拌 反應2-3h；其中的乙酰化操作中，加入三乙胺攪拌10-20min，最后加入乙酸酐，攪拌反 應16-24h；其中的羥基化操作中，加入縮水甘油，攪拌反應16-24h，透析反應液，干燥 產物的水溶液冷凍得Au-AcPENPs和Au-GlyPENPs；

其中的PEI-DTPA-mPEG和氯金酸的摩爾比為1:160-240；

其中的PEI-DTPA-mPEG和硼氫化鈉的摩爾比為1:800-1300；

其中的PEI-DTPA-mPEG和三乙胺的質量比為1:1-3；

其中的PEI-DTPA-mPEG和乙酸酐的質量比為1:1-3；

其中的PEI-DTPA-mPEG和縮水甘油的質量比為1:1.5-4。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中：將步驟(2)中 制備的Au-AcPENPs和Au-GlyPENPs分別溶解在磷酸鹽緩沖液中(PBS，)pH＝7.2-7.4， 加入SnCl₂，然后再加入無菌放射性高鍀酸鹽溶液并混合，柱層析分離，得螯合核素^99mTc 功能化PEI包裹的金納米粒子(^99mTc-Au-AcPENPs和^99mTc-Au-GlyPENPs)；

其中的Au-AcPENPs和SnCl₂的質量比為1:0.2-0.6；

其中的Au-AcPENPs和放射性高鍀酸鹽的比例為1mg：2000-4000MBq；

其中的Au-GlyPENPs和SnCl₂的質量比為1:0.2-0.6；

其中的Au-GlyPENPs和放射性高鍀酸鹽的比例為1mg：2000-4000MBq。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的mPEG-COOH的分子量為5000。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述透析中：采用透析袋在pH為7.4 的PBS緩沖液中透析，再在蒸餾水中透析，其中，透析袋為纖維素透析膜，截留分子量為 8000-14000。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述分離方法為：采用PD-10脫鹽色 譜柱純化目標產物，除去游離^99mTc和未反應物質。