[發(fā)明專利]異吲哚-1, 3-二酮類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410714874.3
• 申請日: 2014-11-28
• 公開（公告）號: CN104447496A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設計）人: 趙桂森;劉洋;耿敬坤;李奕婧
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;C07D237/32;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發(fā)明涉及有機化合物合成及醫(yī)藥應用領域，尤其涉及一類異吲哚-1,3-二酮類化合物及其制備方法和在制藥中的應用，屬于有機化合物及醫(yī)藥應用領域。

背景技術

隨著對腫瘤發(fā)生機制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)針對細胞信號傳導通路的靶向策略是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要手段，參見：Baselga?J:Targeting?tyrosine?kinases?in?cancer:the?second?wave.Science.2006,312:1175-1178；Garcia-Echeverria?C,Traxler?P,Evans?DB:ATP?site-directed?competitive?and?irreversible?inhibitors?of?protein?kinases.Med?Res?Rev,2000,20:28-57。而受體酪氨酸激酶由于其在信號傳導通路中的重要作用，使其成為抗癌藥物研究的熱點，參見：Garcia-Echeverria?C,Traxler?P,Evans?DB:ATP?site-directed?competitive?and?irreversible?inhibitors?of?protein?kinases.Med?Res?Rev,2000,20:28-57。

ErbB家族受體是一類受體酪氨酸激酶，該家族包含4個亞型：ErbB-1(EGFR)，ErbB-2，ErbB-3和ErbB-4。該家族成員具有高度的同源性，其結構包括三部分：細胞外區(qū)，含N-末端，能與內源性配體結合引起構象變化；跨膜區(qū)，固定受體于細胞膜上，并與受體二聚化有關；細胞內區(qū)，所含的C-末端有典型的ATP結合位點和酪氨酸激酶區(qū)。該家族廣泛存在于生物體內，通過相關的信號傳導通路調節(jié)細胞的增值、分化和凋亡，參見：Zuccotto?F,Ardini?E,Casale?E,et?al:Through?the“Gatekeeper?Door”:Exploiting?the?Active?Kinase?Conformation.J?Med?Chem,2009,53:2681-2694。正常情況下，ErbB家族調控細胞的形態(tài)及分化，并促進器官的正常形成；當其表達紊亂時，將引起腫瘤的發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了該家族的過度表達，如乳腺癌，肺癌、腎癌及胰腺癌等，參見：BridgesA?J:The?rationale?and?strategy?used?to?develop?a?series?of?highly?potent,irreversible,inhibitors?of?the?epidermal?growth?factor?receptor?family?of?tyrosine?kinases.Curr?Med?Chem,1999,6:825-843。因此，針對該家族成員的抑制劑成為腫瘤研究的熱點。

以ErbB家族為靶點的抑制劑通常分為兩類，單克隆抗體和小分子抑制劑。其中的小分子抑制劑研究引起了藥物化學家們的研究熱情，這些化合物主要通過與ATP競爭酪氨酸激酶區(qū)而發(fā)揮作用，已有多種小分子抑制劑成為抗腫瘤上市藥物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和拉帕替尼，參見：Cruz-López?O,Conejo-García?A,?MC,et?al:Novel?substituted?quinazolines?for?potent?EGFR?tyrosine?kinase?inhibitors.Curr?Med?Chem,2011,18:943-963。新型小分子ErbB家族的抑制劑有望成為具有開發(fā)前景的腫瘤治療藥物。

發(fā)明內容

本發(fā)明以異吲哚酮結構為母核，進行結構優(yōu)化，合成了異吲哚-1,3-二酮類化合物，腫瘤細胞抑制實驗證明該類化合物對腫瘤細胞具有抑制作用；本發(fā)明還提供該異吲哚-1,3-二酮類化合物的制備方法及其制藥用途。

本發(fā)明的技術方案如下：

一、異吲哚-1,3-二酮類化合物

本發(fā)明的異吲哚-1,3-二酮類化合物，結構如通式(Ⅰ)所示：

其中，R₁為氫、甲基、芐基或取代芐基；R₂為氫、硝基、氨基或取代氨基；R₃為芐氧基或取代芐氧基、芐胺基或取代芐胺基、苯脲基或取代苯脲基、苯硫脲基或取代苯硫脲基。