[發(fā)明專利]一種新氧氟沙星中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410713672.7
• 申請日: 2014-12-02
• 公開（公告）號: CN104402917A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊會來;毛杰;孫學(xué)喜
• 申請（專利權(quán)）人: 千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 合肥天明專利事務(wù)所 34115
• 代理人: 金凱

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技術(shù)領(lǐng)域

???本發(fā)明涉及藥品制造領(lǐng)域，具體是一種新氧氟沙星中間體的制備方法。

背景技術(shù)

9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-降]?[1,4]?-苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，為新氧氟沙星的重要中間體。新氧氟沙星，化學(xué)名稱為9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-降]?[1,4]-?苯并惡嗪--6-羧酸-三氟化硼配合物。氧氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細菌死亡。相關(guān)藥品有氧氟沙星片、鹽酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星膠囊、甲磺酸氧氟沙星片、甲磺酸氧氟沙星膠囊、氧氟沙星注射液、鹽酸氧氟沙星注射液等。該品具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌屬等。常對多重耐藥菌也具有抗菌活性。對青霉素淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性。對銅綠假單胞菌等假單胞菌屬的大多數(shù)菌株具抗菌作用。該品對甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和糞腸球菌僅具中等抗菌活性。對沙眼衣原體、支原體、軍團菌具良好抗微生物作用，對結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌也有抗菌活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新氧氟沙星中間體的制備方法，其成本低，收率高。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種新氧氟沙星中間體的制備方法，所述的新氧氟沙星中間體為9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-降]?[1,4]?-苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，其制備方法包括如下步驟：

（1）、首先將2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亞砜加入到反應(yīng)容器中攪拌加熱，在18—20℃滴加氫氧化鉀，滴完后在18—20℃下攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后在20—25℃下向反應(yīng)體系中加入鹽酸，攪拌1小時后過濾，濾餅洗滌、干燥，得2-羥基-3,4-二氟硝基苯；

（2）、將步驟（1）得到的2-羥基-3,4-二氟硝基苯連同丙酮、氯丙酮、碳酸鉀和碘化鉀加入到反應(yīng)容器中攪拌，升溫到回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)液，過濾掉不溶物，濾液減壓濃縮、加水析晶、過濾，濾餅洗滌、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；

（3）、將步驟（2）得到的2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯連同乙醇、雷尼鎳加入到高壓釜中，降溫到-2℃，通入0.06MPa氫氣，然后使體系緩慢升溫到33-35℃，在35℃以內(nèi)反應(yīng)13—15小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過濾、濾液減壓濃縮干溶劑后得到7,8-二氟-2,3-二氫-3-甲基-4-氫惡嗪;

（4）、將步驟（3）得到的2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯連同乙氧基甲叉丙二酸二乙酯加入到反應(yīng)容器中，升溫到130℃保持5小時，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，向反應(yīng)體系中加入乙酸酐，保持在120—130℃反應(yīng)1小時，然后繼續(xù)降溫，加入三氟化硼四氫呋喃，升溫，回流反應(yīng)1小時，保持2小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻到室溫，加入二氯乙烷攪拌后過濾，濾餅洗滌、干燥后得到9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-降]?[1,4]?-苯并惡嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物。

所述的步驟（1）中2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亞砜和氫氧化鉀的質(zhì)量比為1?：0.4—0.5?：0.3—0.35。

所述的步驟（2）中2-羥基-3,4-二氟硝基苯、丙酮、氯丙酮、碳酸鉀和碘化鉀的質(zhì)量比為1?：15.5—16?：0.8—0.9?：2.6—2.8?：0.13—0.14。

所述的步驟（3）中2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯連同乙醇、雷尼鎳的質(zhì)量比為1?：8—9?：0.7—0.8。

所述的步驟（4）中2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氫呋喃的質(zhì)量比為1?：1.2—1.4?：1.9—2?：0.95—1。

所述的步驟（1）的氫氧化鉀選用質(zhì)量百分比為35.5%氫氧化鉀溶液，鹽酸選用選用質(zhì)量百分比為7.6%鹽酸。

所述的步驟（4）的濾餅選用甲醇洗滌。

本發(fā)明的優(yōu)點：