[發(fā)明專利]一種甲苯磺酸索拉非尼滲透泵片及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410711132.5
• 申請日: 2014-12-01
• 公開（公告）號: CN104473898A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設計）人: 楊春英;賈海鵬
• 申請（專利權）人: 鄭潔;楊春英;賈海鵬
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/44;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/32;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市南鋒專利事務所有限公司 44228
• 代理人: 劉媖

技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，特別是涉及一種甲苯磺酸索拉非尼滲透泵片及其制備方法。

背景技術

索拉非尼（Sorafenib）是拜耳(Bayer)和奧尼克斯(Onyx)公司共同研發(fā)的口服多靶點抗癌藥，屬于絲、蘇氨酸蛋白激酶（RAF）和酪氨酸激酶抑制劑，其化學名為：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式為：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量為464.8g／mol。其化學結構如下式(I)：

(I)

作為一種新型多靶點抗腫瘤藥物，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，包括：①抑制Raf-1和B-Raf絲氨酸和蘇氨酸激酶的活性，從而抑制RAS／RAF／MEK／ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖。②抑制腫瘤新生血管生成。腫瘤的生長依賴新生血管的形成，索拉非尼通過抑制血管內皮生長因子受體VEGFR和PDGFR的酪氨酸激酶活性阻斷腫瘤新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應，間接抑制腫瘤細胞的生長。該藥是迄今為止最有效的、通過全身給藥治療進展性肝癌的藥物，將有可能成為治療肝癌的新的標準藥物。除了腎癌和肝癌，索拉非尼還可用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀?細胞癌和鼻咽癌、前列腺癌、卵巢癌等。

（II）

臨床使用的索拉非尼為甲苯磺酸鹽形式，其化學結構參見式(II)。由于索拉非尼在水中不溶，油中溶解度也較差，生物利用度相當?shù)停⑶沂苡绊懸蛩囟?，藥物動力學參數(shù)個體差異大，變異系數(shù)百分?比范圍從36％到91％。目前市場上使用的制劑為甲苯磺酸索拉非尼片?(Sorafenib?Tablet)，商品名為多吉美(Nexavar)，是一種紅色圓形薄膜衣片劑，規(guī)格為每片200mg。治療腎細胞癌的推薦劑量為400mg，每天2次，不可與食物同服，宜在進食1小時前或進食2小時后服藥?？诜妆交撬崴骼悄崞瑒┡c溶液劑相比，平均相對生物利用度為38％～49％，消除半衰期?為24～48h，高脂飲食可使索拉非尼的吸收降低29％。一期臨床研究表明，單劑400mg給藥后的平均最大濃度為1.67-2.13mg／l，達峰時間為4-8小時，半衰期24-48小時，與口服溶液比較相對生物利用度38-49％，與高脂性食物同食時生物利用度降低至29％。

因此急需研究索拉非尼研究新劑型或新制劑，提高生物利用度，減少給藥劑量，降低成本。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服目前臨床使用的甲苯磺酸索拉非尼片的不足，以甲苯磺酸索拉非尼為主藥制成滲透泵控釋片。該制劑的優(yōu)勢在于是以零級釋放動力學為特征，以恒定速率持續(xù)釋放一定量的藥物，維持體內長期、高效的血藥濃度，不僅能提高藥物療效、減少患者用藥次數(shù)，提高制劑的穩(wěn)定性，并且還可以通過改變半透膜的性質、膜上孔徑大小等因素來調節(jié)釋放速率，與外界因素、藥物性質無關，并且不受胃腸道等可變因素的影響，體內外相關性好。

本發(fā)明提供的甲苯磺酸索拉非尼滲透泵控釋片利用滲透壓的釋藥原理，當水分通過半透膜進入片芯后，導致片芯內物質溶解和溶脹，產生高滲透壓，迫使藥物溶液從釋藥小孔中以恒定的速率持續(xù)釋放。

本發(fā)明提供的甲苯磺酸索拉非尼滲透泵控釋片由片芯和半滲透性薄膜包衣層兩部分組成，其中：

所述片芯每片的重量組成為：甲苯磺酸索拉非尼0.10g～0.35g，增溶劑0.3g～0.6g，填充劑0.15g～0.40g，促滲透劑0.35g～0.65g，粘合劑0.05g～0.25g和潤滑劑0.015g～0.030g，其中增溶劑選自PEG6000或泊洛沙姆188，其中，填充劑選自淀粉或微晶纖維素，促滲透劑選自甘露醇或乳糖，粘合劑選自聚維酮K30或羥丙基甲基纖維素，潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠；

所述半滲透性薄膜包衣層的原料重量組成為：包衣材料0.035g～0.22g，增塑劑0.011g～0.058g和溶劑適量，其中，包衣材料選自醋酸纖維素或乙基纖維素，增塑劑選自PEG400或檸檬酸三乙酯，溶劑選自丙酮或乙醇；

所述的半滲透性薄膜包衣層上有0.2～0.6mm的小孔。