[發(fā)明專利]一種3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410707413.3
• 申請(qǐng)日: 2014-11-27
• 公開（公告）號(hào): CN104447531A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳興;曾濤;魏庚輝;郭鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 愛斯特(成都)生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/89
• 分類號(hào): C07D213/89
• 代理公司: 成都金英專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種中間體3,5-二溴吡啶-N-氧化物制備方法。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及的化合物是3,5-二溴吡啶-N-氧化物，該化合物的CAS登記號(hào)2402-99-5，具體結(jié)構(gòu)式如下：

3,5-二溴吡啶-N-氧化物作為醫(yī)藥中間體可合成以下多種物質(zhì)，世界專利WO2014074940公開了由3,5-二溴吡啶-N-氧化物合成A物質(zhì)的方法，反應(yīng)方程式如下：

世界專利WO2007019101公開了由3,5-二溴吡啶-N-氧化物合成B物質(zhì)的方法，反應(yīng)方程式如下：

世界專利WO2010089292公開了由3,5-二溴吡啶-N-氧化物合成C物質(zhì)3,5-二溴-4-硝基吡啶-N-氧化物的方法，反應(yīng)方程式如下：

文獻(xiàn)(Tetrahedron,2009,65,757–764)報(bào)道的合成D物質(zhì)，反應(yīng)方程式如下：

文獻(xiàn)(Organic?Letters,2013,15,168-171)報(bào)道的合成E物質(zhì)，反應(yīng)方程式如下：

國內(nèi)外對(duì)3,5-二溴吡啶-N-氧化物的合成文獻(xiàn)報(bào)道很少，其中《Asimple?and?efficient?method?for?the?preparation?of?pyridine-N-oxides?II》(Tetrahedron?Letters,1998,39,761–764)中報(bào)道的傳統(tǒng)方法制3,5-二溴吡啶-N-氧化物，其收率僅為88％。

合成該化合物目前均采用傳統(tǒng)的釜式生產(chǎn)。眾所周知，在反應(yīng)釜上大量使用雙氧水作為氧化劑，安全隱患很高，而且效率低。因此，開發(fā)一種安全，高效的方法生產(chǎn)3,5-二溴吡啶-N-氧化物具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種反應(yīng)簡易安全且收率高的3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制備方法，該制備方法具有操作簡單、成本低、能耗少、副產(chǎn)物少、收率高以及純度高的優(yōu)點(diǎn)。該制備方法所涉及的反應(yīng)如下：

上述反應(yīng)3,5-二溴吡啶(Ⅰ)氧化后得到產(chǎn)物3,5-二溴吡啶-N-氧化物。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

一種3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制備方法，包括以下步驟：

A)向3,5-二溴吡啶中加入有機(jī)溶劑，配制3,5-二溴吡啶溶液作為反應(yīng)液Ⅰ；配制一定濃度的雙氧水溶液作為反應(yīng)液Ⅱ；

B)反應(yīng)液Ⅰ和反應(yīng)液Ⅱ在微反應(yīng)器中充分反應(yīng)，分離純化得類白色晶體，即得到3,5-二溴吡啶-N-氧化物；

其中，步驟B中，微反應(yīng)器溫度控制在40℃-80℃，壓力為0-2MPa。

其中，反應(yīng)步驟A中所述有機(jī)溶劑選羧酸類：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸及其衍生物；醇類：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其衍生物，上述溶劑中的一種或一種以上混合溶劑。其中優(yōu)選醋酸、三氟乙酸中的一種或一種以上的混合溶劑。

其中，步驟A中，3,5-二溴吡啶溶液按1g/ml的濃度配制反應(yīng)液Ⅰ，反應(yīng)液Ⅱ?yàn)?0％的雙氧水溶液，步驟B中反應(yīng)液Ⅰ和反應(yīng)液Ⅱ的摩爾比為1:2.5。

其中，所述步驟B中分離純化步驟包括：加水析晶、過濾、水洗、干燥。具體操作如下：反應(yīng)液中加入冰水，析出固體后，進(jìn)行過濾，水洗濾餅至中性，真空干燥。

進(jìn)一步的，本發(fā)明所述步驟B中微反應(yīng)器中溫度越高，反應(yīng)越快，但反應(yīng)雜質(zhì)含量增多，收率降低，因此反應(yīng)溫度優(yōu)選控制在60℃～70℃，最優(yōu)65℃。

本發(fā)明所述步驟B中反應(yīng)壓力為0.1～0.8MPa,優(yōu)選0.5MPa。

本發(fā)明所述步驟B中反應(yīng)液Ⅰ和反應(yīng)液Ⅱ分別通過流速為1～200ml/min的泵加入到微反應(yīng)器中。本發(fā)明所述泵包括柱塞泵、隔膜泵、注射泵或蠕動(dòng)泵。本發(fā)明所述泵的流速選擇10-100ml/min,優(yōu)選70～80ml/min，更優(yōu)選75ml/min。

本發(fā)明所述反應(yīng)器為微通道連續(xù)反應(yīng)器。

本發(fā)明所述3,5-二溴吡啶-N-氧化物收率為95％～99％；純度大于99％；產(chǎn)能為2.0～2.5kg/h。

本發(fā)明所具有的優(yōu)勢：反應(yīng)收率高，原料利用率高，故成本大幅度降低；方法簡單易操作，生產(chǎn)過程安全，反應(yīng)速度、溫度易于控制；產(chǎn)能高，連續(xù)反應(yīng)器沒有放大效應(yīng)，重復(fù)性好；雜質(zhì)少，易于提純；三廢少，屬于典型的綠色工藝。