[發明專利]一種3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410705354.6
• 申請日: 2014-11-27
• 公開（公告）號: CN104387312A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 郁彭;韓開林;毛慧華;邱東旭
• 申請（專利權）人: 天津坤健生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/40
• 分類號: C07D209/40;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 李蕊

技術領域

本發明涉及化合物生產領域，尤其是一種3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

靛紅是廣泛存在于天然產物中的吲哚醌類化合物，也是存在于哺乳動物組織和體液中的內源性活性成分，其N-烷基取代衍生物除了有抗白血病活性外，在抗病毒和抗菌藥物研究領域也有應用。

文獻報道的吲哚酮衍生物，多數是在吲哚酮芳環上衍生化，3-硫代氧代肼基取代吲哚酮的合成及生物活性及其構效關系的研究報道較少。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物。

本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物的制備方法。

本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物的應用。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物，其結構通式為(Ⅰ)所示，

其中，R1為氫或烷基或芐基。

優選的，上述3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物，當R₁為氫時，即為1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮，其核磁共振氫譜數據為¹H?NMR(CDCl₃400MHz):δ/ppm3.27(s,3H),3.84(s,3H),6.64-6.68(d,1H),6.88-6.90(d,1H),7.34-7.36(d,1H),7.56-7.60(t,1H),8.39-8.41(d,1H)。

上述3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物的制備方法，以間位苯胺為原料，經過成肟、環合、Heck-Coupl?ing、烷基化、成肼一系列反應合成出3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物，其具體合成路線如下：

其中，R1為氫或烷基或芐基。

上述3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

優選的，上述3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物的應用，所述腫瘤為人白血病、人結腸癌和人肝癌。

本發明的有益效果是：

上述3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物，是以間位苯胺為原料，經過成肟、環合、Heck-Coupl?ing、烷基化、成肼一系列反應合成出具有抗腫瘤活性的3-硫代肼基取代吲哚酮類衍生物，經體外細胞抗腫瘤活性的測定，對腫瘤細胞活性具有抑制作用，尤其對于以下三種腫瘤細胞：人白血病細胞(K562)、人結腸癌細胞(HT-29)和人肝癌細胞(HepG2)抑制作用明顯，結果顯示這類衍生物IC₅₀<100μM，具有較好的抗腫瘤生物活性，對腫瘤細胞有很好的殺傷作用，可應用于制備抗腫瘤藥物，開拓了一類新型抗腫瘤藥物；并且該類衍生物的制備方法具有操作簡單、反應條件溫和、合成工藝和純化方法簡單、收率高、測定方法簡單等優點，適合規模化工業生產的需要。

附圖說明

圖1為1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮核磁共振氫譜。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好的理解本發明的技術方案，下面結合具體實施方式對本發明所述技術方案作進一步的詳細說明。

實施例1

1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮(化合物1)

(1)合成中間體4-溴吲哚二酮的合成

取3-溴苯胺10.00g(58.13mmol)放入1000mL圓底燒瓶中，加入500mL水，在攪拌情況下加入無水硫酸鈉64.41g(453.43mmol)和鹽酸羥胺13.33g(191.84mmol)，然后加入2mol/L鹽酸溶液10mL，室溫下攪拌5min，最后加入水合氯醛10.58g(63.95mmol)。將反應混合物室溫攪拌15min，然后90℃加熱回流下反應2h。TLC檢測原料消失，然后冷卻至室溫，抽濾，真空干燥，得淺黃色固體12.90g。

取40mL濃硫酸加入到100mL圓底燒瓶中，于50℃下將12.90g的黃色固體緩慢加入到濃硫酸中，完全加入后65℃下反應30min。反應結束后冷卻至室溫，然后將反應混合物倒入到冰水混合物中，攪拌30min，抽濾得紅色固體，真空干燥箱下干燥，石油醚：乙酸乙酯＝5:1,200目硅膠柱層析純化，得4-溴吲哚二酮7.42g,產率51％。

(2)合成中間體4-丙烯酸甲酯吲哚二酮