[發明專利]一種全人源HER2抗體、其編碼基因及應用

有效

• 申請號: 201410704632.6
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104497140B
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發明（設計）人: 周清;舒孟軍;石姝;言蘇;譚濤超
• 申請（專利權）人: 嘉和生物藥業有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/63;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02;G01N33/68
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種全人源HER2抗體、其編碼基因及應用。本發明提供了一種全人源HER2抗體，其中重鏈可變區的氨基酸序列為SEQ ID NO:1，輕鏈可變區的氨基酸序列為SEQ ID NO:2。全人源HER2抗體可降低輸液反應和免疫原性，提高藥物安全性，具有更好的藥物動力學特征。

技術領域

本發明涉及抗體技術領域，具體涉及一種全人源HER2抗體、其編碼基因及應用。

背景技術

HER2/neu(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，人表皮生長因子受體2)，又稱erbB-2，是生長因子受體家族成員之一。該受體蛋白通常只在胎兒時期表達，成年以后只在極少數正常組織內低水平表達，然而在多種人類腫瘤組織中(如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、原發性腎細胞癌、子宮內膜癌等)卻過度表達，并提示預后不良。HER2/neu的過度表達可導致腫瘤細胞過度增殖和新生血管的形成，造成腫瘤高復發率、高轉移率和高死亡率。研究表明，HER2/neu的過度表達會出現在約30％的乳腺癌和16％的胃癌患者中，是乳腺癌患者預后差的指征，同時在胃癌的發生、發展和侵襲性/轉移性上也發揮著重要作用。

針對HER2/neu靶點的單克隆抗體藥物治療是繼手術和放、化療后較為有效的治療手段。赫賽汀(Herceptin)是美國Genentech公司(現屬Roche公司)研制，于1998年上市的以HER2/neu為靶點的拮抗性人源化單克隆抗體藥物，被批準用于HER2/neu高表達的乳腺癌和胃癌的治療。該抗體抑制了HER2/neu的信息傳遞活性，從而阻斷了下游信號傳導，導致癌細胞增殖停滯和新生血管形成的抑制。赫賽汀作為一線用藥在乳腺癌術后與化療合用已在臨床中被證實可使病人生存期延長，并使復發率下降50％。

赫賽汀的分子藥理機制通常被認為是通過抑制HER2磷酸化、阻斷細胞增殖周期、加速受體內化及抗體Fc段誘導的效應器作用(如抗體介導的細胞殺傷作用，ADCC)的共同結果。

盡管相當多的HER2陽性乳腺癌病人在赫賽汀治療的起始階段對抗體藥物有良好的反應，但最終疾病還會進展和惡化，有約70％病例對赫賽汀治療無效和產生耐藥狀況。因此，尋求更為有效的抗HER2/neu抗體是目前臨床迫切需要解決的問題。

赫賽汀的耐藥機制目前尚不完全清楚，有HER2受體以下信號傳遞通路異常，如持續激活的PI3K途徑、磷酸化PTEN失去作用等。針對HER2分子上不同的表位產生的可抑制HER2和HER3形成異源性二聚體的單克隆抗體帕妥珠單抗(Pertuzumab)與赫賽汀聯合應用，在最近的臨床實驗中被證實與單用赫賽汀相比其對病人生存期的延長有更加明顯的作用，說明抗體通過赫賽汀表位以外的結合位點可以產生不同于赫賽汀的拮抗機制，從而與赫賽汀產生相加或協同效應。T-DM1是免疫抗體結合物(antibody-drug conjugate，ADC)，是將高效價細胞毒素DM1與單克隆抗體曲妥珠單抗(Trastuzumab，即赫賽汀)通過共價鍵結合，利用抗體結合HER2后的受體內吞作用，將毒素帶入HER2陽性的腫瘤細胞，從而起到對腫瘤細胞的殺傷作用。在之前接受過赫賽汀和化療的HER2陽性晚期或轉移性乳腺癌病人中，與標準治療聯合使用，T-DM1可顯著延長無進展生存期。該臨床實驗數據表明，利用HER2抗體對HER2陽性腫瘤細胞的特異免疫反應性，攜載細胞毒素進入癌細胞，可能是克服赫賽汀藥效不足的有效途徑。臨床前實驗還顯示，利用細胞工程方法制備的去巖藻糖的曲妥珠單抗，通過加強與效應器細胞上Fc受體的結合，獲得了更強的抗體介導的細胞殺傷作用，在相關動物模型中展示了比赫賽汀更強的抑制腫瘤的效果。該項研究結果提示，加強抗體介導的細胞殺傷作用，也可能是優化抗HER2抗體的可能途徑之一。