[發明專利]一種新型阿撲西林三水合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410700542.X
• 申請日: 2014-11-28
• 公開（公告）號: CN104497010B
• 公開（公告）日: 2016-10-26
• 發明（設計）人: 張穎;劉鵬;宋柱文;朱玉正;高國銳;鄭均飛;劉元鑫;王瑞林
• 申請（專利權）人: 濟南康和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/04
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技術領域

本發明屬于化合物制備領域，具體涉及一種新型阿撲西林三水合物的制備方法。

技術背景

阿撲西林三水合物(Aspoxicillin?Trihydrate，CAS：63358-49-6)化學名稱：(2S,?5R,6R))-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-甲氨基甲酰基丙酰胺基]-2-(4-羥基苯基)乙酰胺基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(3.2.0)庚烷-2-羧酸三水合物，其化學結構式如下：

阿撲西林三水合物最初由日本田邊制藥株式會社1987年7月研發，是新一代廣譜半合成青霉素類抗生素，1990年該項目在日本首次上市，后來在美國、意大利、葡萄牙、歐洲、東南亞包括中國香港等幾十個國家廣泛臨床應用。阿撲西林與其他青霉素類藥物相比，具有半衰期長、血清蛋白結合率低等特點，保證了阿撲西林在組織中的良好分布。其用于治療由葡萄菌屬、鏈球菌屬，腸球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、嗜血流感桿菌和變形桿菌中對阿撲西林敏感的菌株引起的敗血癥、感染性心內膜炎、外傷及手術創傷引起的表皮性二次感染、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥感染、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肺化膿癥、膽囊炎、膽道炎、腹膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、顎竇炎等的感染。

阿撲西林的合成是以6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanicacid，6-APA）為原料，采用活性酯法、酰氯法或酸酐法等方法接上天冬氨酸類似物側鏈得到。

US?4053609報道的活性酯合成法先對中間體天冬甲酰胺的羧基和氨基分別進行保護，再與羧基得到保護的阿莫西林縮合，最后加氫脫保護得到產品，此方法在生產中的主要缺點是氨基保護采用2-硝基苯硫酚，毒性很大，工業生產不安全，同時氨基脫除不徹底，由2-硝基苯硫酚所產生的黃色易帶入產品，造成產品色澤差，并且收率偏低，單步收率不到70%。

酰氯合成法，該方法中采用氯化亞砜反應得到2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，再經過酰化、縮合、催化加氫脫保護基得到阿撲西林。采用氯化亞砜反應生成2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，生成大量黑色固體，副產物多，并且用加氫脫保護基反應，工業生產不安全。

唐廣安等在“《中國新藥雜質》2009,?18(10),?937-939”文中報道了酸酐法合成阿撲西林，該方法通過2-硝基苯硫酚將天冬氨酸的氨基保護，在依然使用2-硝基苯硫酚將天冬氨酸的氨基進行保護，再將其和特戊酰氯反應生成活性酸酐，之后和阿莫西林三乙胺鹽縮合，最后脫保護得到目標產物，但方法中所用的2-硝基苯硫酚需要單獨制備；其合成路線如下所示：

專利CN?101747342A?和?文獻“《中國抗生素雜志》2012,?37(10),770-771”將D-天冬氨酸加到氯化亞砜與甲醇的混合溶液中反應制備D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽，所得D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽和三乙胺在乙醇中反應得到D-天冬氨酸甲酯游離物，將D-天冬氨酸甲酯游離物和40%甲胺水溶液在室溫反應制備天冬甲酰胺，將天冬甲酰胺、乙酰乙酸乙酯、氫氧化鉀在異丙醇中反應制備鄧鹽與特戊酰氯在吡啶催化下于丙酮中反應得到活性酸酐，經縮合并進一步酸脫保護得到目標產物阿撲西林粗品；其合成路線如下所示：

CN?103333180A?以氯甲酸酯與D-2-(2-甲氧基羰基-1-甲基乙烯基)氨基-3-甲氨基羰基丙酸制成混酐，與羥氨芐青霉素的氨基反應制備阿撲西林；其合成路線如下所示：

阿撲西林作為一種長效青霉素類抗生素，其使用量比較大，原材料的價格與路線都關系著阿撲西林的生產成本的控制，因此，有必要選擇一種簡便制備方法，縮短工藝路線，來降低產品的成本，提高經濟效益。

發明內容

本發明的目是針對現有技術工藝路線較長，操作繁瑣等不足，提供一種安全的，低成本的，適合工業化生產的新型阿撲西林三水合物的制備方法。

本發明的目的是通過以下的技術方案來實現的：

一種新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）將D-天冬氨酸在0℃～5℃下加入到氯化亞砜與甲醇的混合溶液，反應制備D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸鹽酸鹽（化合物Ⅱ）；